ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЦИПРОФЛОКСАЦИН-АСТРАФАРМ

(CIPROFLOXACIN-ASTRAPHARM)

 

 

Склад:

діюча речовина: ciprofloxacin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ципрофлоксацину 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кросповідон,

кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; покриття: гіпромелоза; поліетиленгліколь 6000; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою білого кольору, з рискою на одному боці.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Група фторхінолонів.
Код АТХ J01M A02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бактерицидна дія ципрофлоксацину як фторхінолонового антибактеріального засобу зумовлена здатністю  пригнічувати топоізомерази ІІ типу (ДНК-гіразу та топоізомеразу IV), які є необхідними для багатьох процесів життєвого циклу ДНК, таких як реплікація, транскрипція, репарація і рекомбінація.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Ефективність головним чином, залежить від співвідношення максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) та мінімальної інгібіторної концентрації (МІК) ципрофлоксацину для бактеріального патогену та від значення площі під кривою (AUC) і МІК.

Механізм резистентності

Резистентність до ципрофлоксацину іn vitro зазвичай пов’язана з мутаціями сайту-мішені, які виникають у топоізомеразі IV і ДНК-гіразі шляхом багатоступеневих мутацій. Ступінь перехресної резистентності між ципрофлоксацином та іншими фторхінолонами, що є наслідком вищевказаного, буває різною. Одиничні мутації, як правило, не призводять до клінічної резистентності, однак множинні мутації зазвичай спричиняють клінічну резистентність до кількох або всіх представників класу фторхінолонів.

Такі механізми резистентності, як непроникність та/або ефлюксний насос, можуть виявляти різний вплив на чутливість до фторхінолонів, що залежить від фізико-хімічних властивостей різних представників вказаного класу та спорідненості транспортних систем для кожної діючої речовини. Всі in vitro механізми резистентності загалом спостерігаються у клінічних ізолятах. Механізми резистентності, що інактивують інші антибактеріальні засоби, такі як бар’єр проникності (притаманно для Pseudomonas aeruginosa), та ефлюксні механізми можуть впливати на чутливість до ципрофлоксацину.

Повідомлялося про розвиток плазмідопосередкованої резистентності, кодованої qnr геном.

Спектр антибактеріальної активності

Контрольні точки відділяють чутливі штами від штамів із середньою чутливістю, а останні –

від резистентних штамів.

Таблиця 1

Рекомендації EUCAST

Мікроорганізми	Чутливі	Резистентні
Enterobacteriaceae	£ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Pseudomonas spp.	£ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Acinetobacter spp.	£ 1 мг/л	> 1 мг/л
Staphylococcus spp.1	£ 1 мг/л	> 1 мг/л
Haemophilus influenzae та Moraxella catarrhalis	£ 0,5 мг/л	> 0,5 мг/л
Neisseria gonorrhoeae	£ 0,03 мг/л	> 0,06 мг/л
Neisseria meningitidis	£ 0,03 мг/л	> 0,06 мг/л
Не пов’язані з видами контрольні точки *	£ 0,5 мг/л	> 1 мг/л

¹ Staphylococcus spp. – контрольні точки для ципрофлоксацину мають стосуються терапії із застосуванням високих доз.

*  Не пов’язані з видами контрольні точки були визначені головним чином на основі даних співвідношення фармакокінетичних та фармакодинамічних даних і не залежать від МІК для окремих видів. Вони використовуються тільки для видів, які не мають власних контрольних точок, а не для тих видів, у яких проведення тесту на чутливість не рекомендується.

Поширеність набутої резистентності виділених видів може варіюватися залежно від місцевості і часу, тому необхідна локальна інформація про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що користь від застосування засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною.

До ципрофлоксацину загалом чутливі такі роди та види бактерій (для виду Streptococcus див. розділ «Особливості застосування»).

Чутливі (зазвичай) види мікроорганізмів

Аеробні грампозитивні  мікроорганізми Bacillus anthracis (1)

Аеробні грамнегативні  мікроорганізми Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis

Анаеробні мікроорганізми Mobiluncus

Інші мікроорганізми Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

Види, для яких можливий розвиток набутої резистентності

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.* (2)

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Анаеробні мікроорганізми Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes

Мікроорганізми, початково резистентні до ципрофлоксацину

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Stenotrophomonas maltophilia

Анаеробні мікроорганізми За винятком зазначених вище

Інші мікроорганізми Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum

*          Клінічна ефективність продемонстрована для чутливих ізолятів за затвердженими клінічними показаннями +              Показник резистентності ≥ 50 % в одній або більше країн ЄС. ($)        Природна середня чутливість у разі відсутності набутого механізму резистентності (1)       Були проведені дослідження на експериментальних тваринах з інфікуванням їх повітряно-крапельним шляхом спорами Bacillus anthracis; ці дослідження доводять, що прийом антибіотиків одразу після контакту з патогеном допомагає уникнути захворювання, якщо вдається досягти зменшення кількості спор нижче інфікуючої дози. Рекомендації щодо застосування ципрофлоксацину базуються переважно на даних чутливості in vitro у тварин разом із обмеженими даними, отриманими в людей. Лікування тривалістю 2 місяці пероральною формою ципрофлоксацину у дозі 500 мг двічі на добу вважається ефективним для попередження інфікування сибірською виразкою у дорослих. Лікар повинен звернутися до національних та/або міжнародних протоколів лікування сибірської виразки. (2)       Метицилінрезистентний S. aureus дуже часто є одночасно резистентним і до фторхінолонів. Показник резистентності до метициліну серед усіх видів стафілококу становить близько 20-50 % і є зазвичай високим у госпітальних ізолятах.

 

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі загальноприйнятих досліджень токсичності одноразової дози, токсичності повторюваних доз, канцерогенного потенціалу або репродуктивної токсичності.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування таблеток ципрофлоксацину у дозі 250 мг, 500 мг та 750 мг ципрофлоксацин швидко та добре всмоктується, переважно із верхнього відділу тонкого кишечнику. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1-2 години.

Одноразова доза 100‑750 мг призводила до дозозалежної максимальної сироваткової концентрації в діапазоні 0,56-3,7 мг/л. Сироваткова концентрація зростає пропорційно при дозі до 1000 мг.

Абсолютна  біодоступність препарату становить 70-80 %. У разі застосування перорально 500 мг ципрофлоксацину кожні 12 годин загальна площа під кривою концентрація/час була еквівалентною такій після внутрішньовенної інфузії 400 мг ципрофлоксацину, яку здійснювали упродовж 60 хвилин кожні 12 годин.

Розподіл.

Відсоток зв’язування ципрофлоксацину з білками незначний (20-30 %). Ципрофлоксацин знаходиться у плазмі крові переважно в неіонізованій формі і має значний об’єм розподілу у стані стійкої рівноваги, який становить 2-3 л/кг маси тіла; досягає високих концентрацій у різних тканинах, наприклад у легенях (епітеліальна рідина, альвеолярні макрофаги, зразки біопсії), синусах, запалених пошкоджених тканинах та в тканинах сечостатевих органів (сеча, простата, ендометрій), де загальна концентрація перевищує таку у плазмі крові.

Біотрансформація.

Були зафіксовані низькі концентрації таких чотирьох метаболітів: дезетиленципрофлоксацину (M₁), сульфоципрофлоксацину (М₂), оксоципрофлоксацину (М₃) та формілципрофлоксацину (M₄). Метаболіти демонструють in vitro антимікробну активність, але меншою мірою, ніж вихідна сполука.

Відомо, що ципрофлоксацин є помірним інгібітором ізоферментів CYP 450 1A2.

Виведення.

Ципрофлоксацин виділяється здебільшого у незміненому вигляді нирками і менше – через кишечник. Період напіввиведення з плазми крові в осіб з нормальною нирковою функцією – приблизно 4-7 годин.

Таблиця 2

Нирковий кліренс становить 180‑300 мл/кг/год, а загальний кліренс – 480‑600 мл/кг/год. Ципрофлоксацин підлягає клубочковій фільтрації та канальцевій секреції. При серйозному порушенні ниркової функції період напіввиведення ципрофлоксацину становить до 12 годин.

Ненирковий кліренс ципрофлоксацину пояснюється, в першу чергу, трансінтестинальною секрецією та метаболізмом. 1 % дози виділяється через жовчні шляхи. Ципрофлоксацин у високій концентрації присутній у жовчі.

Діти.

Фармакокінетичні дані щодо дітей обмежені. У ході досліджень з участю дітей не спостерігалося вікової залежності C_max і AUC (у дітей віком від 1 року). Після багаторазового застосування препарату (10 мг/кг 3 рази на добу) значного підвищення C_max і AUC не спостерігалося. У дітей віком до 1 року з тяжким сепсисом показник C_max становив 6,1 мг/л (діапазон 4,6-8,3 мг/л) після 1-годинної внутрішньовенної інфузії у дозі 10 мг/кг. Цей показник становив 7,2 мг/л (діапазон 4,7-11,8 мг/л) у дітей віком від 1 до 5 років. Значення AUC становили 17,4 мг*год/л (діапазон 11,8-32,0 мг*год/л) і 16,5 мг*год/л (діапазон 11-23,8 мг*год/л) у відповідних вікових групах. Ці значення знаходяться в межах норми, яка була зафіксована у дорослих при терапевтичній дозі. Відповідно до фармакокінетичного аналізу педіатричних хворих з різними інфекціями прогнозований середній період напіввиведення у дітей становить приблизно 4-5 годин, а біодоступність суспензії для перорального застосування – від 50 до 80 %.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ципрофлоксацин показаний для лікування нижчезазначених бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до нього збудниками.

Дорослі.

Інфекції нижніх дихальних шляхів, спричинені грамнегативними бактеріями:

– загострення хронічного обструктивного захворювання легень;

– бронхолегеневі інфекції при кістозному фіброзі або при бронхоектазах;

– пневмонія.

Хронічний гнійний отит середнього вуха.

Загострення хронічного синуситу, особливо якщо він спричинений грамнегативними бактеріями.

Інфекції сечового тракту.

Інфекційні ураження статевої системи:

– гонококовий уретрит і цервіцит, спричинений чутливими штамами Neisseria gonorrhoeae;

– орхоепідидиміт, зокрема спричинений чутливими штамами Neisseria gonorrhoeae;

– запальні захворювання тазових органів, зокрема спричинені чутливими штамами Neisseria gonorrhoeae.

Інфекції травного тракту (наприклад діарея мандрівників).

Інтраабдомінальні інфекції.

Інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинені грамнегативними бактеріями.

Тяжкий перебіг отиту зовнішнього вуха.

Інфекції кісток та суглобів.

Профілактика інвазивних інфекцій, спричинених Neisseria meningitidis.

Легенева форма сибірської виразки (профілактика після контакту і радикальне лікування).

Ципрофлоксацин можна застосовувати для ведення пацієнтів із нейтропенією та гіпертермією у разі підозри на гарячку бактеріального інфекційного генезу у вказаної категорії пацієнтів.

Діти.

•          Бронхолегеневі інфекції при кістозному фіброзі, спричинені синьогнійною паличкою (Pseudomonas aeruginosa)

•          Ускладнені інфекції сечового тракту та пієлонефрит.

•          Легенева форма сибірської виразки (профілактика після контакту і радикальне лікування).

Ципрофлоксацин можна також застосовувати для лікування тяжких інфекцій у дітей, коли лікар вважає це необхідним.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування кістозного фіброзу та/або тяжких інфекцій у дітей (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ципрофлоксацину або до інших препаратів групи фторхінолонів, або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та тизанідину протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших засобів на ципрофлоксацин.

Препарати, які подовжують інтервал QT.

Ципрофлоксацин, як і інші фторхінолони, слід призначати з обережністю пацієнтам, які отримують препарати, що подовжують інтервал QT (наприклад антиаритмічні засоби класу IA і III, трициклічні антидепресанти, макроліди, антипсихолітики) (див. розділ «Особливості застосування»).

Формування хелатного комплексу.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину (перорально) та лікарських засобів, що містять багатовалентні катіони і мінеральні добавки (наприклад кальцій, магній, алюміній, залізо), фосфатозв’язуючих полімерів (наприклад севеламеру або карбонату лантану), сукральфатів або антацидів, а також препаратів з великою буферною ємністю (таких як  диданозин в таблетках), що містять магній, алюміній або кальцій, абсорбція ципрофлоксацину знижується. У зв’язку з цим ципрофлоксацин слід приймати або за 1-2 години до, або принаймні через 4 години після прийому цих препаратів. Дане обмеження не стосується антацидів, що належать до класу блокаторів H₂-рецепторів.

Харчові, у т. ч. молочні, продукти.

Кальцій у складі харчових продуктів незначною мірою впливає на абсорбцію. Однак слід уникати одночасного прийому ципрофлоксацину і молочних або збагачених мінералами продуктів (таких як молоко, йогурт, апельсиновий сік з підвищеним вмістом кальцію), тому що абсорбція ципрофлоксацину може знижуватись.

Пробенецид.

Пробенецид впливає на ниркову секрецію ципрофлоксацину. Одночасне застосування пробенециду та ципрофлоксацину призводить до підвищення концентрації ципрофлоксацину у сироватці крові.

Метоклопрамід.

Метоклопрамід прискорює всмоктування ципрофлоксацину (пероральної форми), в результаті чого досягнення максимальної концентрації у плазмі крові відбувається швидше. Не відзначено впливу на біодоступність ципрофлоксацину.

Омепразол.

Одночасне застосування ципрофлоксацину і лікарських засобів, що містять омепразол, призводить до незначного зниження C_max і AUC ципрофлоксацину.

Вплив ципрофлоксацину на інші лікарські засоби.

Тизанідин.

Тизанідин не можна застосовувати одночасно з ципрофлоксацином (див. розділ «Протипоказання»). Відомо, що при одночасному застосуванні ципрофлоксацину і тизанідину збільшується концентрація тизанідину у плазмі крові (збільшення С_max у 7 разів, діапазон – 4-21 раз; збільшення показника AUC – у 10 разів, діапазон – 6-24 рази). Зі збільшенням концентрації тизанідину в сироватці крові асоціюються гіпотензивні та седативні побічні реакції.

Метотрексат.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину можливе уповільнення тубулярного транспортування метотрексату, що може призводити до підвищення концентрації метотрексату в плазмі крові. При цьому може збільшуватися імовірність виникнення побічних токсичних реакцій, спричинених метотрексатом, тому їх одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Теофілін.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та теофіліну може призвести до небажаного підвищення концентрації теофіліну в сироватці крові, що у свою чергу, може спричинити розвиток побічних реакцій. У поодиноких випадках такі побічні реакції можуть загрожувати життю та навіть мати летальний наслідок. Тому при одночасному застосуванні ципрофлоксацину та теофіліну слід контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові та у разі необхідності знижувати його дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші похідні ксантину.

Після одночасного застосування ципрофлоксацину та кофеїну або пентоксифіліну (окспентифіліну) повідомлялося про підвищення концентрацій похідних цих ксантинів у сироватці крові.

Фенітоїн.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та фенітоїну може призвести до підвищення або зниження сироваткових концентрацій фенітоїну, тому рекомендується моніторинг рівнів препарату.

Циклоспорин.

Було визначено транзиторне підвищення креатиніну сироватки крові при одночасному застосуванні ципрофлоксацину та лікарських засобів, що містять циклоспорин. Тому необхідний частий (2 рази на тиждень) контроль концентрації креатиніну сироватки крові у цих пацієнтів.

Антагоністи вітаміну К.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та антагоністів вітаміну К може посилюватися їх антикоагулянтна дія. Ступінь ризику може варіювати залежно від основного виду інфекції, віку, загального стану хворого, тому точно оцінити вплив ципрофлоксацину на підвищення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) складно. Слід здійснювати частий контроль МНВ під час та одразу після одночасного застосування ципрофлоксацину та антагоністів вітаміну К (наприклад варфарину, аценокумаролу, фенпрокумону, флуїндіону).

Дулоксетин.

Повідомлялося, що одночасне застосування дулоксетину із сильними інгібіторами CYP450 1A2, такими як флувоксамін, може призвести до збільшення AUC і C_max дулоксетину. Незважаючи на відсутність клінічних даних про можливу взаємодію з ципрофлоксацином, можна очікувати схожих ефектів при одночасному застосуванні вказаних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ропінірол.

Існують дані, що одночасне застосування ропініролу з ципрофлоксацином, інгібітором ізоензиму CYP450 1A2 помірної дії, призводить до підвищення С_max і AUC ропініролу на 60 та 84 % відповідно. Моніторинг побічних ефектів ропініролу та відповідне корегування дози рекомендується здійснювати під час та одразу після одночасного застосування з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Лідокаїн.

Було показано, що у здорових добровольців одночасне застосування ципрофлоксацину, помірного інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 1А2, і лікарських засобів, що містять лідокаїн, знижує кліренс внутрішньовенного лідокаїну на 22 %. Незважаючи на нормальну переносимість лікування лідокаїном, можлива взаємодія з ципрофлоксацином, що асоціюється з побічними реакціями, при одночасному застосуванні вказаних препаратів.

Клозапін.

Після одночасного застосування 250 мг ципрофлоксацину з клозапіном упродовж 7 днів сироваткові концентрації клозапіну і N-десметилклозапіну були підвищені на 29 і 31 % відповідно. Рекомендується здійснювати клінічний нагляд та відповідну корекцію дози клозапіну під час та одразу після одночасного застосування з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).

Силденафіл.

C_max і AUC силденафілу збільшилися приблизно в 2 рази у здорових добровольців після одночасного перорального застосування 50 мг силденафілу та 500 мг ципрофлоксацину. Тому слід дотримуватися обережності при супутньому призначенні ципрофлоксацину із силденафілом та враховувати співвідношення ризик/користь.

 

Особливості застосування.

Перед початком терапії слід звернути особливу увагу на всю доступну інформацію щодо резистентності до ципрофлоксацину.

Слід взяти до уваги офіційні рекомендації з належного застосування антибактеріальних препаратів.

Тяжкі та/або змішані інфекції, спричинені грампозитивними або анаеробними бактеріями.

Ципрофлоксацин не застосовувати як монотерапію для лікування тяжких інфекцій та інфекцій, спричинених грампозитивними або анаеробними бактеріями. Для лікування вказаних інфекцій ципрофлоксацин слід застосовувати у комбінації з відповідними антибактеріальними засобами.

Стрептококові інфекції (включаючи Streptococcus pneumoniae).

Ципрофлоксацин не рекомендується для лікування стрептококових інфекцій через недостатню ефективність.

Інфекції статевої системи.

Фторхінолонрезистентні штами Neisseria gonorrhoeae можуть спричинити гонококовий уретрит, цервіцит, орхоепідидиміт та запальні захворювання тазових органів.

Ципрофлоксацин слід застосовувати для лікування гонококового уретриту або цервіциту тільки за умови виключення у Neisseria gonorrhoeae резистентності до ципрофлоксацину.

Емпіричну терапію ципрофлоксацином при орхоепідидиміті та запальних захворюваннях органів малого таза можна застосовувати лише у комбінації з іншими відповідними антибактеріальними засобами (наприклад цефалоспоринами), за винятком клінічних ситуацій, коли виключено наявність ципрофлоксацинрезистентних штамів Neisseria gonorrhoeae.

Якщо через 3 дні не настає клінічне покращення, терапію слід переглянути.

Інфекції сечового тракту.

У країнах Європейського Союзу спостерігається різна резистентність до фторхінолонів з боку Escherichia coli, найпоширенішого збудника, що спричиняє інфекції сечовивідних шляхів. У разі призначення терапії лікарям рекомендується враховувати локальну поширеність резистентності Escherichia coli до фторхінолонів.

Вважається, що одноразові дози ципрофлоксацину, які можна застосовувати при неускладненому циститі жінкам у передклімактеричному періоді, є менш ефективними, ніж триваліша терапія препаратом. Цей факт необхідно враховувати, зважаючи на зростаючий рівень резистентності Escherichia coli до хінолонів.

 

Інтраабдомінальні інфекції.

Дані щодо ефективності ципрофлоксацину при лікуванні постопераційних інтраабдомінальних інфекцій обмежені.

Діарея мандрівників.

При виборі препарату слід взяти до уваги інформацію про резистентність до ципрофлоксацину відповідних мікроорганізмів у країнах, які були відвідані.

Інфекції кісток та суглобів.

Ципрофлоксацин слід застосовувати в комбінації з іншими антимікробними засобами залежно від результатів мікробіологічного дослідження.

Легенева форма сибірської виразки.

Застосування пацієнтам грунтується на даних визначення чутливості in vitro, дослідів на тваринах та на обмежених даних, отриманих під час застосування людині. Лікар повинен діяти відповідно до національних та/або міжнародних протоколів лікування сибірської виразки.

Бронхолегеневі інфекції при кістозному фіброзі.

У клінічні дослідження було включено дітей віком 5-17 років. Більш обмежений досвід лікування дітей віком від 1 до 5 років.

Ускладнені інфекції сечового тракту та пієлонефрит.

Слід розглянути можливість лікування інфекцій сечового тракту із застосуванням ципрофлоксацину, коли інше лікування неможливе. Лікування повинно ґрунтуватися на результатах мікробіологічного дослідження.

За даними клінічних досліджень оцінювали застосування ципрофлоксацину дітям віком 1-17 років.

Інші специфічні тяжкі інфекції.

Застосування ципрофлоксацину може бути виправдане за результатами мікробіологічного дослідження у разі інших тяжких інфекцій згідно з офіційними рекомендаціями або після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, коли інше лікування застосувати не можна або коли загальноприйняте лікування виявилося неефективним.

Застосування ципрофлоксацину у разі специфічних тяжких інфекцій, окрім згаданих вище, не оцінювалось у ході клінічних досліджень, а клінічний досвід обмежений. Тому до лікування пацієнтів із такими інфекціями рекомендується підходити з обережністю.

Підвищена чутливість до препарату.

Гіперчутливість та алергічні реакції, включаючи анафілактичні/анафілактоїдні реакції, можуть спостерігатися після застосування разової дози ципрофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції») та являти собою загрозу для життя. У такому разі застосування ципрофлоксацину необхідно припинити і, якщо необхідно, провести належне медикаментозне лікування.

Кістково-м’язова система.

Загалом ципрофлоксацин не можна застосовувати пацієнтам із захворюваннями сухожиль/ розладами, пов’язаними із застосуванням хінолонів, в анамнезі. Попри це, у рідкісних випадках після мікробіологічного дослідження збудника та оцінки співвідношення користь/ризик цим пацієнтам можна призначати ципрофлоксацин для лікування окремих тяжких інфекційних процесів, а саме – у разі неефективності стандартної терапії або бактеріальної резистентності, коли результати мікробіологічних досліджень виправдовують застосування ципрофлоксацину. При застосуванні ципрофлоксацину може виникнути тендиніт або розрив сухожилля (особливо ахіллового сухожилля), іноді двобічний, навіть у перші 48 годин лікування. Запалення або розрив сухожиль може виникнути навіть протягом кількох місяців після закінчення лікування ципрофлоксацином. Ризик тендинопатії може бути підвищеним у пацієнтів літнього віку або у пацієнтів, які одночасно застосовують кортикостероїди (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні будь-яких ознак тендиніту (таких як болючий набряк, запалення) застосування ципрофлоксацину слід припинити. Ураженій кінцівці слід забезпечити спокій.

Ципрофлоксацин застосовувати з обережністю пацієнтам із міастенією гравіс, через можливе загострення симптоматики вказаного захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Фоточутливість.

Доведено, що ципрофлоксацин спричиняє реакції фоточутливості. Пацієнтам, які застосовують ципрофлоксацин, рекомендується під час лікування уникати прямого сонячного світла або УФ-випромінення (див. розділ «Побічні реакції»).

Центральна нервова система.

Відомо, що ципрофлоксацин, як і інші хінолони, може спричиняти судоми або знижувати поріг судомної готовності. Повідомляли про випадки розвитку епілептичного статусу. Ципрофлоксацин застосовувати з обережністю пацієнтам із розладами ЦНС, які можуть мати схильність до виникнення судом. При виникненні судом прийом ципрофлоксацину слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»). Навіть після першого застосування ципрофлоксацину можуть виникнути психотичні реакції. У поодиноких випадках депресія або психоз можуть прогресувати до суїцидальних думок та вчинків, таких як самогубство або його спроба. У цих випадках застосування ципрофлоксацину слід припинити.

У пацієнтів, які застосовували ципрофлоксацин, повідомлялося про випадки полінейропатії (на основі неврологічних симптомів, таких як біль, печіння, сенсорні розлади або м’язова слабкість, зареєстрованих окремо або в комбінації). Застосування ципрофлоксацину слід припинити пацієнтам із симптомами невропатії, такими як біль, печіння, відчуття пощипування, заніміння та/або слабкість, з метою попередження розвитку необоротних станів (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцеві розлади.

Слід з обережністю застосовувати фторхінолони, в тому числі ципрофлоксацин,  пацієнтам з відомими факторами ризику подовження інтервалу QT, зокрема:

·                при спадковому синдромі подовження інтервалу QT;

·                у разі одночасного застосування препаратів, що можуть подовжувати інтервал QT (наприклад, протиаритмічні засоби класів IA та III, трициклічні антидепресанти, макроліди, нейролептики);

·                при невідкоригованому електролітному дисбалансі (наприклад гіпокаліємія, гіпомагніємія);

·                у разі наявності захворювань серця (наприклад, серцева недостатність, інфаркт міокарда, брадикардія).

Пацієнти літнього віку та жінки можуть виявляти більшу чутливість до препаратів, що подовжують QTc. Тому слід з обережністю застосовувати фторхінолони, у тому числі ципрофлоксацин, цим групам хворих (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції», «Передозування»).

Гіпоглікемія.

Як і при застосуванні інших хінолонів, найчастіше гіпоглікемія відзначалася у хворих на діабет, переважно у пацієнтів літнього віку. Рекомендується проводити ретельний контроль рівня глюкози крові у всіх хворих на діабет (див. розділ «Побічні реакції»).

Шлунково-кишковий тракт.

Виникнення протягом або після лікування тяжкої і стійкої діареї (навіть через декілька тижнів після лікування) може свідчити про розвиток антибіотикасоційованого коліту (такого, що загрожує життю, з можливим летальним наслідком) та потребувати невідкладного лікування (див. розділ «Побічні реакції»). У таких випадках застосування ципрофлоксацину необхідно припинити і розпочати відповідну терапію. Лікарські засоби, які пригнічують перистальтику, протипоказані у вказаній клінічній ситуації.

 

 

Нирки та сечовидільна система.

Повідомлялося про кристалурію, пов’язану із застосуванням ципрофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які приймають ципрофлоксацин, повинні отримувати достатню кількість рідини. Слід уникати надмірної лужності сечі.

Порушення функції нирок.

Оскільки ципрофлоксацин виводиться переважно у незміненій формі нирками, пацієнтам з порушенням функції нирок необхідно проводити корекцію дози згідно з зазначеними у розділі «Спосіб застосування та дози» рекомендаціями, щоб уникнути підвищення частоти побічних реакцій, спричинених накопиченням ципрофлоксацину.

Гепатобіліарна система.

При застосуванні ципрофлоксацину повідомлялося про випадки розвитку некрозу печінки та печінкової недостатності, що загрожує життю пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи будь-яких симптомів захворювання печінки (таких як анорексія, жовтяниця, темна сеча, свербіж або напруженість передньої черевної стінки) лікування слід припинити.

Дефіцит глюкозо-6-фосфат дегідрогенази.

При застосуванні ципрофлоксацину повідомлялося про гемолітичні реакції у пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Слід уникати застосування ципрофлоксацину таким пацієнтам, за винятком випадків, коли потенційна користь переважає потенційний ризик. У такому разі слід спостерігати за можливою появою гемолізу.

Резистентність.

Під час або після курсу лікування ципрофлоксацином резистентні бактерії можуть бути виділені з або без клінічно визначеної суперінфекції. Може існувати певний ризик виділення ципрофлоксацинрезистентних бактерій під час тривалих курсів лікування та при лікуванні внутрішньолікарняних інфекцій та/або інфекцій, спричинених видами Staphylococcus і Pseudomonas.

Цитохром Р450.

Ципрофлоксацин пригнічує CYP1A2 і тому може спричинити підвищення сироваткової концентрації одночасно застосованих речовин, які також метаболізуються цим ферментом (наприклад теофіліну, клозапіну, оланзапіну, ропініролу, тизанідину, дулоксетину). Одночасне застосування ципрофлоксацину і тизанідину протипоказане. Отже, за пацієнтами, які застосовують ці речовини одночасно з ципрофлоксацином, слід уважно спостерігати щодо можливого виникнення клінічних ознак передозування. Також може виникнути необхідність у визначенні сироваткових концентрацій (наприклад, теофіліну) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метотрексат.

Одночасне застосування ципрофлоксацину і метотрексату не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на результати лабораторних аналізів.

Ципрофлоксацин in vitro може впливати на результати посіву на Mycobacterium tuberculosis шляхом пригнічення росту культури мікобактерій, що може призвести до хибно-негативних результатів аналізу посіву у пацієнтів, які приймають ципрофлоксацин.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані щодо застосування ципрофлоксацину вагітним демонструють відсутність розвитку мальформацій або фето-неонатальної токсичності. У період вагітності з метою запобігання небажаних впливів на плід слід уникати застосування ципрофлоксацину.

У молодих тварин і тварин, які були піддані впливу хінолонів до народження, спостерігався вплив на незрілу хрящову тканину, тому не можна виключити імовірність того, що препарат може бути шкідливим для суглобових хрящів плода/новонароджених.

Період годування груддю. Ципрофлоксацин проникає у грудне молоко. Через потенційний ризик пошкодження суглобових хрящів у новонароджених ципрофлоксацин не слід застосовувати у період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ципрофлоксацин може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами через реакції з боку нервової системи (див. розділ «Побічні реакції»). Тому здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами може бути порушена.

 

Спосіб застосування та дози.

Доза визначається згідно з показанням, тяжкістю та місцем інфекції, чутливістю збудника (збудників) до ципрофлоксацину, нирковою функцією пацієнта, а у дітей та підлітків – згідно з масою тіла.

Тривалість лікування залежить від тяжкості перебігу захворювання, особливостей клінічної картини та типу збудника.

Лікування інфекцій, спричинених певними бактеріями (наприклад Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter або Staphylococci), може вимагати застосування вищих доз ципрофлоксацину та одночасного застосування інших необхідних антибактеріальних препаратів.

Лікування деяких інфекцій (наприклад запальних захворювань органів малого таза, інтра-абдомінальних інфекцій, інфекцій у пацієнтів із нейтропенією, інфекцій кісток та суглобів) може вимагати одночасного застосування інших необхідних антибактеріальних препаратів залежно від виду виявлених патогенів.

Таблиця 3

Дорослі.

Показання		Добова доза (мг)	Загальна тривалість лікування (може включати початкове парентеральне застосування ципрофлоксацину)
Інфекції нижніх дихальних шляхів		Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	7-14 днів
Інфекції верхніх дихальних шляхів	Загострення хронічного синуситу	Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	7-14 днів
	Хронічний гнійний отит середнього вуха	Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	7-14 днів
	Тяжкий перебіг отиту зовнішнього вуха	750 мг 2 рази на добу	Від 28 днів до 3 місяців
Інфекції сечового тракту (див. розділ «Особливості застосування»	Неускладнений цистит	Від 250 мг 2 рази на добу до 500 мг 2 рази на добу	3 дні
		Жінкам перед менопаузою можна застосовувати одноразову дозу 500 мг
	Ускладнений цистит, неускладнений пієлонефрит	500 мг 2 рази на добу	7 днів
	Ускладнений пієлонефрит	Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Не менше 10 днів, при дозах деяких особливих клінічних випадках (таких як абсцесі) лікування можна продовжити понад 21 день
	Простатит	Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Від 2 до 4 тижнів (гострий) і від 4 до 6 тижнів (хронічний)
Інфекції статевих органів	Гонококовий уретрит і цервіцит	Разова доза 500 мг	1 день (разова доза)
	Орхоепідидиміт та запальні захворювання органів малого тазу	Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Не менше 14 днів
Інфекції травного тракту та інтраабдомінальні інфекції	Діарея, спричинена бактеріальними патогенами, зокрема Shigella spp., окрім Shigella dysenteriae,  тип І, і емпіричне лікування тяжкої діареї мандрівників	500 мг 2 рази на добу	1 день
	Діарея, спричинена  Shigella dysenteriae, тип І	500 мг 2 рази на добу	5 днів
	Діарея, спричинена Vibrio cholerae	500 мг 2 рази на добу	3 дні
	Тифоїдна гарячка	500 мг 2 рази на добу	7 днів
	Інтраабдомінальні інфекції, спричинені грамнегативними бактеріями	Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Від 5 до 14 днів
Інфекції шкіри та м’яких тканин		Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Від 7 до 14 днів
Інфекції кісток та суглобів		Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Максимально 3 місяці
Пацієнти із нейтропенією та гіпертермією у разі підозри щодо бактеріального інфекційного генезу гарячки. Ципрофлоксацин необхідно застосовувати одночасно з відповідними антибактеріальними препаратами/препаратом згідно з офіційними рекомендаціями		Від 500 мг 2 рази на добу до 750 мг 2 рази на добу	Терапію слід продовжувати упродовж усього період нейтропенії
Профілактика інвазивних інфекцій, спричинених Neisseria meningitidis		Разова доза 500 мг	1 день (разова доза)
Профілактика після контакту і лікування легеневої форми сибірської виразки у пацієнтів, які можуть отримувати лікування пероральним шляхом, якщо це є клінічно необхідним. Застосування препарату слід розпочинати якомога скоріше після підозрюваного або підтвердженого контакту		500 мг 2 рази на добу	60 днів з дня підтвердженого контакту з Bacillus anthracis

 

Таблиця 4

Діти.

Показання	Добова доза (мг)	Загальна тривалість лікування (може включати початкове парентеральне застосування ципрофлоксацину)
Кістозний фіброз	20 мг/кг маси тіла 2 рази на добу при максимальній разовій дозі 750 мг	Від 10 до 14 днів
Ускладнені інфекції сечового тракту та пієлонефрит	Від 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу до 20 мг/кг маси тіла 2 рази на добу при максимальній разовій дозі 750 мг	Від 10 до 21 дня
Профілактика після контакту і лікування легеневої форми сибірської виразки у пацієнтів, які можуть отримувати лікування пероральним шляхом, якщо це є клінічно необхідним. Застосування препарату слід розпочинати якомога скоріше після підозрюваного або підтвердженого контакту	Від 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу до 15 мг/кг маси тіла 2 рази на добу при максимальній разовій дозі 500 мг	60 днів з дня підтвердженого контакту з Bacillus anthracis
Інші тяжкі інфекції	20 мг/кг маси тіла 2 рази на добу при максимумі 750 мг на одну дозу	Відповідно до типу інфекцій

 

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку повинні отримувати дозу, відповідно до тяжкості інфекції та кліренсу креатиніну.

Таблиця 5

Ниркова та печінкова недостатність.

Рекомендовані початкові та підтримуючі дози для пацієнтів із порушеною нирковою функцією

Немає потреби змінювати дозування ципрофлоксацину пацієнтам з печінковою недостатністю.

Досліджень щодо дозування ципрофлоксацину для дітей із порушеною нирковою та/або печінковою функціями не проводили.

Спосіб застосування.

Таблетки слід ковтати не розжовуючи, запивати рідиною. Їх можна приймати незалежно від прийому їжі. При прийомі натще діюча речовина всмоктується швидше. Таблетки ципрофлоксацину не можна приймати разом із молочними продуктами (наприклад з молоком, йогуртом) або фруктовими соками з додаванням мінералів (наприклад з апельсиновим соком, збагаченим кальцієм) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У тяжких випадках або у разі нездатності пацієнта приймати таблетки (зокрема при ентеральному харчуванні) рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного введення ципрофлоксацину, поки не буде можливим перехід на пероральний прийом.

 

Діти.

Застосування ципрофлоксацину дітям необхідно проводити згідно з чинними офіційними рекомендаціями. Лікування із застосуванням ципрофлоксацину повинен проводити лікар із досвідом ведення дітей та підлітків, хворих на кістозний фіброз та/або тяжкі інфекції.

Ципрофлоксацин спричиняв артропатію опорних суглобів у незрілих тварин.

Лікування дітей ципрофлоксацином потрібно розпочинати тільки після ретельної оцінки співвідношення корсить/ризик через можливий ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із суглобами иа/або навколишніми тканинами.

 

Передозування.

Повідомлялося, що передозування внаслідок прийому 12 г препарату призводило до симптомів помірної токсичності. Гостре передозування в дозі 16 г призводило до розвитку гострої ниркової недостатності.

Симптоми передозування включали запаморочення, тремор, головний біль, підвищену втомлюваність, судоми, галюцинації, сплутаність свідомості, абдомінальний дискомфорт, ниркову та печінкову недостатність, а також кристалурію та гематурію. Повідомлялося також про оборотну ниркову токсичність.

Окрім звичайних невідкладних заходів, що проводяться при передозуванні, рекомендований моніторинг функції нирок, зокрема визначення рН сечі і в разі необхідності – підвищення її кислотності для попередження явищ кристалурії. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини. Антациди, що містять у своєму складі кальцій або магній, теоретично мають знижувати всмоктування ципрофлоксацину при передозуванні.

За допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу виводиться тільки невелика кількість ципрофлоксацину (< 10 %).

У разі передозування необхідно проводити симптоматичне лікування. Через можливе подовження інтервалу QT доцільним також є проведення ЕКГ-моніторингу.

 

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як нудота та діарея.

Інфекції та інвазії: грибкові суперінфекції, антибіотикоасоційований коліт (дуже рідко – з летальним наслідком).

З боку системи крові: еозинофілія, лейкопенія, анемія, нейтропенія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, тромбоцитемія, гемолітична анемія, агранулоцитоз, панцитопенія (що загрожує життю пацієнта), пригнічення функції кісткового мозку (що загрожує життю пацієнта).

З боку імунної системи: алергічні реакції, алергічний/ ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, анафілактичний шок (що загрожує життю пацієнта).

З боку обміну речовин: зниження апетиту, гіперглікемія, гіпоглікемія.

З боку психіки: психомоторна збудливість, тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, стривоженість, патологічні сновидіння, депресія (можливі суїцидальні ідеї/думки або спроби/вчинення самогубства), галюцинації, психотичні реакції (можливі суїцидальні ідеї/думки або спроби/вчинення самогубства).

З боку нервової системи: головний біль, розлади сну, порушення смаку, парестезії та дизестезії, гіпестезії, тремор, судоми (включаючи епілептичний статус див. розділ «Особливості застосування»), запаморочення, мігрень, порушення координації, порушення ходи, порушення нюху, внутрішньочерепна гіпертензія та псевдопухлини мозку, периферична нейропатія та полінейропатія.

З боку органів зору: порушення зору (наприклад диплопія), порушення сприйняття кольорів.

З боку органів слуху: дзвін у вухах, втрата слуху/ порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, шлуночкова аритмія та піруетна тахікардія (torsades de pointes) (визначали переважно у пацієнтів із факторами ризику подовження інтервалу QT), подовження інтервалу QT, вазодилатація, артеріальна гіпотензія, синкопальний стан, васкуліт.

З боку дихальної системи: диспное (включаючи астматичні стани).

З боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, біль у ділянці шлунка та по ходу кишечнику, абдомінальний біль, диспепсія, флатуленція, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівнів трансаміназ та білірубіну, порушення функції печінки, холестатична жовтяниця, гепатит, некроз печінки (що у рідкісних випадках прогресує до печінкової недостатності, яка загрожує життю пацієнта).

З боку шкіри: висипання, свербіж, кропив’янка, реакції фоточутливості, петехії, мультиформна еритема, вузликова еритема, синдром Стівенса-Джонсона (що потенційно загрожує життю пацієнта), токсичний епідермальний некроліз (що потенційно загрожує життю пацієнта), гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

З боку кістково-м’язової системи: кістково-м’язовий біль (наприклад біль у кінцівках, поперековій ділянці, грудній клітці), артралгії, міалгії, артрит, підвищення м’язового тонусу і судоми м’язів, м’язова слабкість, тендиніт, розриви сухожиль (переважно ахіллових), загострення симптомів міастенії гравіс.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, ниркова недостатність, гематурія, кристалурія, тубулоінтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення: астенія, гарячка, набряки, підвищена пітливість (гіпергідроз).

Лабораторні показники: підвищення активності лужної фосфатази крові, збільшення рівня МНВ (у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К).

Діти

Частота випадків артропатії, зазначена вище, грунтується на даних, одержаних у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів. У дітей артропатія спостерігається частіше (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дають змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в коробці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «АстраФарм».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

08132, Київська обл., Києво-Святошинський р-н, м. Вишневе, вул. Київська, 6.

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

ЦИПРОФЛОКСАЦИН-АСТРАФАРМ

(CIPROFLOXACIN-ASTRAPHARM)

 

 

Состав:

действующее вещество: ciprofloxacin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ципрофлоксацина 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

покрытие: гипромеллоза;  полиэтиленгликоль 6000; титана диоксид (Е171).

 

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

 

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Группа фторхинолонов.
Код АТХ J01M A02.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бактерицидное действие ципрофлоксацина как фторхинолонового антибактериального средства обусловлено способностью угнетать топоизомеразы ІІ типа (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), которые являются необходимыми для многих процессов жизненного цикла ДНК, таких как репликация, транскрипция, репарация и рекомбинация.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи

Эффективность главным образом зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (C_max) и минимальной ингибиторной концентрации (МИК) ципрофлоксацина для бактериального патогена и от значения площади под кривой (AUC) и МИК.

Механизм резистентности

Резистентность к ципрофлоксацину іn vitro обычно связана с мутациями сайта-мишени, возникающими в топоизомеразе IV и ДНК-гиразе путем многоступенчатых мутаций. Степень перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими фторхинолонами, которые являются следствием вышеуказанного, бывает разной. Единичные мутации, как правило, не приводят к клинической резистентности, однако множественные мутации обычно вызывают клиническую резистентность к нескольким или ко всем представителям класса фторхинолонов.

Такие механизмы резистентности, как непроницаемость и/или эффлюксный насос, могут оказывать разное влияние на чувствительность к фторхинолонам, которая зависит от физико-химических свойств разных представителей указанного класса и сродства транспортных систем для каждого действующего вещества Все in vitro механизмы резистентности в общем наблюдаются в клинических изолятах. Механизмы резистентности, которые инактивируют другие антибактериальные средства, такие как барьер проницаемости (присуще для Pseudomonas aeruginosa), и эффлюксные механизмы могут влиять на чувствительность к ципрофлоксацину.

Сообщалось о развитии плазмидоопосредованной резистентности, кодированной qnr геном.

Спектр антибактериальной активности

Контрольные точки отделяют чувствительные штаммы от штаммов со средней чувствительностью, а последние – от резистентных штаммов.

Таблица 1

Рекомендации EUCAST

Микроорганизмы	Чувствительные	Резистентные
Enterobacteriaceae	£ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Pseudomonas spp.	£ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Acinetobacter spp.	£ 1 мг/л	> 1 мг/л
Staphylococcus spp.1	£ 1 мг/л	> 1 мг/л
Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis	£ 0,5 мг/л	> 0,5 мг/л
Neisseria gonorrhoeae	£ 0,03 мг/л	> 0,06 мг/л
Neisseria meningitidis	£ 0,03 мг/л	> 0,06 мг/л
Не связанные с видами контрольные точки *	£ 0,5 мг/л	> 1 мг/л

¹ Staphylococcus spp. – контрольные точки для ципрофлоксацина касаются терапии с применением высоких доз.

* Не связанные с видами контрольные точки были определены главным образом на основе данных соотношения фармакокинетических и фармакодинамических данных и не зависят от МИК для отдельных видов. Они используются только для видов, не имеющих собственных контрольных точек, а не для тех видов, у которых проведение теста на чувствительность не рекомендуется.

Распространение приобретенной резистентности выделенных видов может варьировать в зависимости от местности и времени, поэтому необходима локальная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к специалистам, когда местное распространение резистентности приобрело такой уровень, что польза от применения средства, по крайней мере относительно некоторых видов инфекций, является сомнительным.

К ципрофлоксацину в общем чувствительны такие рода и виды бактерий (для вида Streptococcus см. раздел «Особенности применения»).

Чувствительные (обычно) виды микроорганизмов

Аэробные грамположительные микроорганизмы Bacillus anthracis (1)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis

Анаэробные микроорганизмы Mobiluncus

Другие микроорганизмы Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

Виды, для которых возможно развитие приобретенной резистентности

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.* (2)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens*

Анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes

Микроорганизмы, изначально резистентные к ципрофлоксацину

Аэробные грамположительные микроорганизмы Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробные микроорганизмы За исключением обозначенных выше

Другие микроорганизмы Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum

*          Клиническая эффективность продемонстрирована для чувствительных изолятов по утвержденным клиническим показаниям +              Показатель резистентности ≥ 50 % в одной или более стран ЕС. ($)        Естественная средняя чувствительность в случае отсутствия приобретенного механизма резистентности (1)       Были проведены исследования на экспериментальных животных с инфицированием их воздушно-капельным путем спорами Bacillus anthracis; эти исследования доказывают, что прием антибиотиков сразу же после контакта с патогеном помогает избежать заболевания, если удается достичь уменьшения количества спор ниже инфицируемой дозы. Рекомендации относительно применения ципрофлоксацина базируются преимущественно на данных чувствительности in vitro у животных вместе с ограниченными данными, полученными у людей. Лечение длительностью 2 месяца пероральной формой ципрофлоксацина в дозе 500 мг дважды в сутки считается эффективным для предупреждения инфицирования сибирской язвой у взрослых. Врач должен обратиться к национальным и/или международным протоколам лечения сибирской язвы. (2)       Метициллинрезистентный S. aureus очень часто является одновременно резистентным и к фторхинолонам. Показатель резистентности к метициллину среди всех видов стафилококка составляет приблизительно 20-50 % и является обычно высоким в госпитальных изолятах.

 

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные не обнаруживают особой опасности для человека на основании общепринятых исследований токсичности однократной дозы, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала или репродуктивной токсичности.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения таблеток ципрофлоксацина в дозе 250 мг, 500 мг и 750 мг ципрофлоксацин быстро и хорошо всасывается, преимущественно из верхнего отдела тонкого кишечника. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-2 часа.

Однократная доза 100‑750 мг приводила к дозозависимой максимальной сывроточной концентрации в диапазоне 0,56-3,7 мг/л. Сывороточная концентрация возрастает пропорционально при дозе до 1000 мг.

Абсолютная биодоступность препарата составляет 70-80 %.  При применении перорально 500 мг ципрофлоксацина каждые 12 часов общая площадь под кривой концентрация/время, была эквивалентной таковой после внутривенной инфузии 400 мг ципрофлоксацина, которую осуществляли в течение 60 минут каждые 12 часов.

Распределение.

Процент связывания ципрофлоксацина с белками незначительный (20-30 %). Ципрофлоксацин находится в плазме крови преимущественно в неионизированной форме и имеет значительный объем распределения в состоянии стойкого равновесия, который составляет 2-3 л/кг массы тела; достигает высоких концентраций в разных тканях, например в легких (эпителиальная жидкость, альвеолярные макрофаги, образцы биопсии), синусах, воспаленных поврежденных тканях и в тканях мочеполовых органов (моча, простата, эндометрий), где общая концентрация превышает такую в плазме крови.

Биотрансформация.

Были зафиксированы низкие концентрации таких четырех метаболитов: дезэтиленципрофлоксацина (M₁), сульфоципрофлоксацина (М₂), оксоципрофлоксацина (М₃) и формилципрофлоксацина (M₄). Метаболиты демонстрируют in vitro антимикробную активность, но в меньшей степени, чем исходное соединение.

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP4501A2.

Выведение.

Ципрофлоксацин выделяется преимущественно в неизмененном виде почками и в меньшей степени – через кишечник. Период полувыведения из плазмы крови у лиц с нормальной почечной функцией – приблизительно 4-7 часов.

 

Таблица 2

 

Почечный клиренс составляет 180‑300 мл/кг/час, а общий клиренс – 480‑600 мл/кг/час. Ципрофлоксацин подлежит клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При серьезном нарушении почечной функции период полувыведения ципрофлоксацина составляет до 12 часов.

Непочечный клиренс ципрофлоксацина объясняется, в першу очередь, трансинтестинальной секрецией и метаболизмом. 1 % дозы выделяется через желчные пути. Ципрофлоксацин в высокой концентрации присутствует в желчи.

Дети.

Фармакокинетические данные относительно детей ограничены. В ходе исследований с участием детей не наблюдалось возрастной зависимости C_max и AUC (у детей от 1 года). После многократного применения препарата (10 мг/кг 3 раза в сутки) значительного повышения C_max и AUC не наблюдалось. У детей до 1 года с тяжелым сепсисом показатель C_max составлял 6,1 мг/л (диапазон 4,6-8,3 мг/л) после 1-часовой внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг. Этот показатель составлял 7,2 мг/л (диапазон 4,7-11,8 мг/л) у детей от 1 до 5 лет. Значения AUC составляли 17,4 мг*ч/л (диапазон 11,8-32,0 мг*ч/л) и 16,5 мг*ч/л (диапазон 11-23,8 мг*ч/л) в соответствующих возрастных группах. Эти значения находятся в пределах нормы, которая была зафиксирована у взрослых при терапевтической дозе. В соответствии с фармакокинетическим анализом педиатрических больных с разными инфекциями прогнозируемый средний период полувыведения у детей составляет приблизительно 4-5 часов, а биодоступность суспензии для перорального применения – от 50 до 80 %.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Ципрофлоксацин показан для лечения следующих бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к нему возбудителями.

Взрослые.

Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные грамотрицательными бактериями:

– обострение хронического обструктивного заболевания легких;

– бронхолегочные инфекции при кистозном фиброзе или при бронхоэктазах;

– пневмония.

Хронический гнойный отит среднего уха.

Обострение хронического синусита, особенно если он вызван грамотрицательными бактериями.

Инфекции мочевого тракта.

Инфекционные поражения половой системы:

– гонококковый уретрит и цервицит, вызванный чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae;

– орхоэпидидимит, в частности вызванный чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae;

– воспалительные заболевания тазовых органов, в частности вызванные чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae.

Инфекции пищеварительного тракта (например диарея путешественников).

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные грамотрицательными бактериями.

Тяжелое течение отита наружного уха.

Инфекции костей и суставов.

Профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis.

Легочная форма сибирской язвы (профилактика после контакта и радикальное лечение).

Ципрофлоксацин можно применять для ведения пациентов с нейтропенией и гипертермией в случае подозрения на лихорадку бактериального инфекционного генеза в указанной категории пациентов.

Дети.

•          Бронхолегочные инфекции при кистозном фиброзе, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa)

•          Осложненные инфекции мочевого тракта и пиелонефрит.

•          Легочная форма сибирской язвы (профилактика после контакта и радикальное лечение).

Ципрофлоксацин можно также применять для лечения тяжелых инфекций у детей, когда врач считает это необходимым.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения кистозного фиброза и/или тяжелых инфекций у детей (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или к другим препаратам группы фторхинолонов, или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других средств на ципрофлоксацин.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует назначать с осторожностью пациентам, которые получают препараты, удлиняющие интервал QT (например антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихолитики) (см. раздел «Особенности применения»).

Формирование хелатного комплекса.

При одновременном применении ципрофлоксацина (перорально) и лекарственных средств, содержащих многовалентные катионы и минеральные добавки (например кальций, магний, алюминий, железо), фосфатсвязывающих полимеров (например севеламер или карбонат лантана), сукральфатов или антацидов, а также препаратов с большой буферной емкостью (таких как диданозин в таблетках), содержащих магний, алюминий или кальций, абсорбция ципрофлоксацина снижается. В связи с этим ципрофлоксацин следует принимать или за 1-2 часа до, или по крайней мере через 4 часа после приема этих препаратов. Данное ограничение не касается антацидов, которые относятся к классу блокаторов H₂-рецепторов.

Пищевые, в т. ч. молочные, продукты.

Кальций в составе пищевых продуктов в незначительной степени влияет на абсорбцию. Однако следует избегать одновременного приема ципрофлоксацина и молочных или обогащенных минералами продуктов (таких как молоко, йогурт, апельсиновый сок с повышенным содержанием кальция), потому что абсорбция ципрофлоксацина может снижаться.

Пробенецид.

Пробенецид влияет на почечную секрецию ципрофлоксацина. Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови.

Метоклопрамид.

Метоклопрамид ускоряет всасывание ципрофлоксацина (пероральной формы), в результате чего достижение максимальной концентрации в плазме крови происходит быстрее. Не отмечено влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Омепразол.

Одновременное применение ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих омепразол, приводит к незначительному снижению C_max и AUC ципрофлоксацина.

Влияние ципрофлоксацина на другие лекарственные средства.

Тизанидин.

Тизанидин нельзя применять одновременно с ципрофлоксацином (см. раздел «Противопоказания»). Известно, что при одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови (увеличение С_max в 7 раз, диапазон – 4-21 раз; увеличение показателя AUC – в 10 раз, диапазон – 6-24 раза). С увеличением концентрации тизанидина в сыворотке крови ассоциируются гипотензивные и седативные побочные реакции.

Метотрексат.

При одновременном применении ципрофлоксацина возможно ослабление тубулярного транспортирования метотрексата, что может приводить к повышению концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность возникновения побочных токсических реакций, вызванных метотрексатом, поэтому их одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин.

Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к нежелательному повышению концентрации теофиллина в сыворотке крови, что, в свою очередь, может вызвать развитие побочных реакций. В единичных случаях такие побочные реакции могут угрожать жизни и даже иметь летальный исход. Поэтому при одновременном применении ципрофлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости снижать его дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Другие производные ксантина.

После одновременного применения ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллина) сообщалось о повышении концентраций производных этих ксантинов в сыворотке крови.

Фенитоин.

Одновременное применение ципрофлоксацина и фенитоина может привести к повышению или снижению сывороточных концентраций фенитоина, поэтому рекомендуется мониторинг уровней препарата.

Циклоспорин.

Было определено транзиторное повышение креатинина сыворотки крови при одновременном применении ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих циклоспорин. Поэтому необходим частый (2 раза в неделю) контроль концентрации креатинина сыворотки крови у этих пациентов.

Антагонисты витамина К.

При одновременном применении ципрофлоксацина и антагонистов витамина К может усиливаться их антикоагулянтное действие. Степень риска может варьировать в зависимости от основного вида инфекции, возраста, общего состояния больного, поэтому точно оценить влияние ципрофлоксацина на повышение значения международного нормализированного отношения (МНО) сложно. Следует осуществлять частый контроль МНО во время и сразу же после одновременного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндиона).

 

Дулоксетин.

Сообщалось, что одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP450 1A2, такими как флувоксамин, может привести к увеличению AUC и C_max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно ожидать похожих эффектов при одновременном применении указанных препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Ропинирол.

Существуют данные о том, что одновременное применение ропинирола с ципрофлоксацином, ингибитором изоэнзима CYP450 1A2 умеренного действия, приводит к повышению С_max и AUC ропинирола на 60 и 84 % соответственно. Мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующее корректирование дозы рекомендуется осуществлять во время и сразу же после одновременного применения с ципрофлоксацином (см. раздел «Особенности применения»).

Лидокаин.

Было показано, что у здоровых добровольцев одновременное применение ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, и лекарственных средств, содержащих лидокаин, снижает клиренс внутривенного лидокаина на 22 %. Несмотря на нормальную переносимость лечения лидокаином, возможно взаимодействие с ципрофлоксацином, которое ассоциируется с побочными реакциями, при одновременном применении указанных препаратов.

Клозапин.

После одновременного применения 250 мг ципрофлоксацина с клозапином в течение 7 дней сывороточные  концентрации  клозапина  и  N-десметилклозапина были повышены на 29 и 31 % соответственно. Рекомендуется осуществлять клинический надзор и соответствующее корректирование дозы клозапина во время и сразу же после одновременного применения с ципрофлоксацином (см. раздел «Особенности применения»).

Силденафил.

C_max и AUC силденафила увеличивались приблизительно в 2 раза у здоровых добровольцев после одновременного перорального применения 50 мг силденафила и 500 мг ципрофлоксацина. Поэтому следует придерживаться осторожности при сопутствующем назначении ципрофлоксацина с силденафилом и учитывать соотношение риск/польза.

 

Особенности применения.

Перед началом терапии следует обратить особое внимание на всю доступную информацию относительно резистентности к ципрофлоксацину.

Следует принять во внимание официальные рекомендации с надлежащего применения антибактериальных препаратов.

Тяжелые и/или смешанные инфекции, вызванные грамположительными или анаэробными бактериями.

Ципрофлоксацин не применять в качестве монотерапии для лечения тяжелых инфекций и инфекций, вызванных грамположительными или анаэробными бактериями. Для лечения указанных инфекций ципрофлоксацин следует применять в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Стрептококковые инфекции (включая Streptococcus pneumoniae).

Ципрофлоксацин не рекомендуется для лечения стрептококковых инфекций из-за недостаточной эффективности.

Инфекции половой системы.

Фторхинолонрезистентные штаммы Neisseria gonorrhoeae могут вызвать гонококковый уретрит, цервицит, орхоэпидидимит и воспалительные заболевания тазовых органов.

Ципрофлоксацин следует применять для лечения гонококкового уретрита или цервицита только при условии исключения в Neisseria gonorrhoeae резистентности к ципрофлоксацину.

Эмпирическую терапию ципрофлоксацином при орхоэпидидимите и воспалительных заболеваниях органов малого таза можно применять только в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например цефалоспоринами), за исключением клинических ситуаций, когда исключено наличие ципрофлоксацинрезистентных штаммов Neisseria gonorrhoeae.

Если через 3 дня не наступает клиническое улучшение, терапию следует пересмотреть.

Инфекции мочевого тракта.

В странах Европейского Союза наблюдается разная резистентность к фторхинолонам со стороны Escherichia coli, самого распространенного возбудителя, вызывающего инфекции мочевыводящих путей. В случае назначения терапии врачам рекомендуется учитывать локальное распространение резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Считается, что однократные дозы ципрофлоксацина, которые можно применять при неосложненном цистите женщинам в предклимактерическом периоде, являются менее эффективными, чем более длительная терапия препаратом. Этот факт необходимо учитывать ввиду возрастающего уровня резистентности Escherichia coli к хинолонам.

Интраабдоминальные инфекции.

Данные относительно эффективности ципрофлоксацина при лечении постоперационных интраабдоминальных инфекций ограничены.

Диарея путешественников.

При выборе препарата следует принять во внимание информацию о резистентности к ципрофлоксацину соответствующих микроорганизмов в странах, которые были посещены.

Инфекции костей и суставов.

Ципрофлоксацин следует применять в комбинации с другими антимикробными средствами в зависимости от результатов микробиологического исследования.

Легочная форма сибирской язвы.

Применение пациентам базируется на данных определения чувствительности in vitro, опытов на животных и на ограниченных данных, полученных во время применения человеку. Врач должен действовать в соответствии с национальными и/или международными протоколами лечения сибирской язвы.

Бронхолегочные инфекции при кистозном фиброзе.

В клинические исследования были включены дети 5-17 лет. Боле ограниченный опыт лечения детей от 1 до 5 лет.

Осложненные инфекции мочевого тракта и пиелонефрит.

Следует рассмотреть возможность лечения инфекций мочевого тракта с применением ципрофлоксацина, когда другое лечение невозможно. Лечение должно основываться на результатах микробиологического исследования.

По данным клинических исследований оценивали применение ципрофлоксацина детям 1-17 лет.

Другие специфические тяжелые инфекции.

Применение ципрофлоксацина может быть оправдано по результатам микробиологического исследования при других тяжелых инфекций согласно официальным рекомендациям или после тщательной оценки соотношения польза/риск, когда другое лечение применить нельзя или когда общепринятое лечение оказалось неэффективным.

Применение ципрофлоксацина в случае специфических тяжелых инфекций, кроме упомянутых выше, не оценивалось в ходе клинических исследований, а клинический опыт ограничен. Поэтому к лечению пациентов с такими инфекциями рекомендуется подходить с осторожностью.

Повышенная чувствительность к препарату.

Гиперчувствительность и аллергические реакции, включая анафилактические/ анафилактоидные реакции, могут наблюдаться после приема разовой дозы ципрофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции») и представлять угрозу для жизни. В таком случае применение ципрофлоксацина необходимо прекратить и, если необходимо, провести надлежащее медикаментозное лечение.

Костно-мышечная система.

В общем ципрофлоксацин нельзя применять пациентам с заболеваниями сухожилий/расстройствами, связанными с применением хинолонов в анамнезе. Несмотря на это, в редких случаях после микробиологического исследования возбудителя и оценки соотношения польза/риск этим пациентам можно назначать ципрофлоксацин для лечения отдельных тяжелых инфекционных процессов, а именно – в случае неэффективности стандартной терапии или бактериальной резистентности, когда результаты микробиологических исследований оправдывают применение ципрофлоксацина. При применении ципрофлоксацина может возникнуть тендинит или разрыв сухожилия (особенно ахиллова сухожилия), иногда двусторонний, даже в первые 48 часов лечения. Воспаление или разрыв сухожилий может возникнуть даже в течение нескольких месяцев по окончании лечения ципрофлоксацином. Риск тендинопатии может быть повышенным у лиц пожилого возраста или у пациентов, которые одновременно применяют кортикостероиды (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении каких-либо признаков тендинита (таких как болезненный отек, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить. Пораженной конечности следует обеспечить покой.

Ципрофлоксацин применять с осторожностью пациентам с миастенией гравис из-за возможного обострения симптоматики указанного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Фоточувствительность.

Доказано, что ципрофлоксацин вызывает реакции фоточувствительности. Пациентам, принимающим ципрофлоксацин, рекомендуется при лечении избегать прямого солнечного света или УФ-излучения (см. раздел «Побочные реакции»).

Центральна нервная система.

Известно, что ципрофлоксацин, как и другие хинолоны, может вызвать судороги или снижать порог судорожной готовности. Сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. Ципрофлоксацин применять с осторожностью пациентам с расстройствами центральной нервной системы, которые могут иметь склонность к возникновению судорог. При возникновении судорог прием ципрофлоксацина следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Даже после первого применения ципрофлоксацина могут возникнуть психотические реакции. В редких случаях депрессия или психоз могут прогрессировать до суицидальных мыслей и поступков, таких как самоубийство или его попытка. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует прекратить.

У пациентов, получавших ципрофлоксацин, сообщалось о случаях полинейропатии (на основе неврологических симптомов, таких как боль, жжение, сенсорные расстройства или мышечная слабость, зарегистрированных отдельно или в комбинации). Применение ципрофлоксацина следует прекратить пациентам с симптомами нейропатии, такими как боль, жжение, ощущения пощипывания, онемение и/или слабость, с целью предупреждения развития необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечные расстройства.

Следует с осторожностью применять фторхинолоны, в том числе ципрофлоксацин, пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, в частности:

• при наследственном синдроме удлинения интервала QT;

• при одновременном применении препаратов, которые могут удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики);

• при неоткорректированном электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия);

• при наличии заболеваний сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Пациенты пожилого возраста и женщины могут проявлять большую чувствительность к препаратам, которые удлиняют QTс. Поэтому следует с осторожностью применять фторхинолоны, в том числе ципрофлоксацин, этим группам больных (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка»).

Гипогликемия.

Как и при применении других хинолонов, чаще всего гипогликемия отмечалась у больных диабетом, преимущественно у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется проводить тщательный контроль уровня глюкозы крови у всех больных диабетом (см. раздел «Побочные реакции»).

Пищеварительный тракт.

Возникновение во время или после лечения тяжелой и устойчивой диареи (даже через несколько недель после лечения) может свидетельствовать о развитии антибиотикассоциированного колита (угрожающего жизни с возможным летальным исходом) и требовать неотложного лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В таких случаях применение ципрофлоксацина необходимо прекратить и начать соответствующую терапию. Лекарственные средства, которые подавляют перистальтику, противопоказаны в указанной клинической ситуации.

Почки и мочевыделительная система.

Сообщалось о кристаллурии, связанной с применением ципрофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие ципрофлоксацин, должны получать достаточное количество жидкости. Следует избегать чрезмерной щелочности мочи.

Нарушение функции почек.

Поскольку ципрофлоксацин выводится преимущественно в неизмененном виде почками, пациентам с нарушением функции почек необходимо проводить коррекцию дозы согласно указанным в разделе «Способ применения и дозы» рекомендациям, чтобы избежать повышения частоты побочных реакций, вызванных накоплением ципрофлоксацина.

Гепатобилиарная система.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития некроза печени и печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления каких-либо симптомов заболевания печени (таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или напряженность передней брюшной стенки) лечение следует прекратить.

Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о гемолитических реакциях у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует избегать применения ципрофлоксацина таким пациентам, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. В таком случае следует наблюдать за возможным появлением гемолиза.

Резистентность.

Во время или после курса лечения ципрофлоксацином резистентные бактерии могут быть выделены с или без клинически определенной суперинфекции. Может существовать определенный риск выделения ципрофлоксацинрезистентных бактерий во время длительных курсов лечения и при лечении внутрибольничных инфекций и/или инфекций, вызванных видами Staphylococcus и Pseudomonas.

Цитохром Р450.

Ципрофлоксацин подавляет CYP1A2 и поэтому может вызвать повышение сывороточной концентрации одновременно применяемых веществ, которые также метаболизируются этим ферментом (например теофиллина, клозапина, оланзапина, ропинирола, тизанидина, дулоксетина). Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано. Итак, пациентов, которые применяют эти вещества одновременно с ципрофлоксацином, следует внимательно наблюдать на предмет возможного возникновения клинических признаков передозировки. Также может возникнуть необходимость в определении сывороточных концентраций (например, теофиллина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метотрексат.

Одновременное применения ципрофлоксацина и метотрексата не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на результаты лабораторных анализов.

Ципрофлоксацин in vitro может влиять на результаты посева на Mycobacterium tuberculosis путем угнетения роста культуры микобактерий, что может привести к ложноотрицательным результатам анализа посева у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные относительно применения ципрофлоксацина беременным демонстрируют отсутствие развития мальформаций или фето-неонатальной токсичности. В период беременности с целью предотвращения нежелательных влияний на плод следует избегать применения ципрофлоксацина.

У молодых животных и животных, которые были подвергнуты воздействию хинолонов до рождения, наблюдалось влияние на незрелую хрящевую ткань, поэтому нельзя исключить вероятность того, что препарат может быть вредным для суставных хрящей плода/новорожденных.

Период кормления грудью. Ципрофлоксацин проникает в грудное молоко. Из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей у новорожденных ципрофлоксацин не следует применять в период кормления грудью.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ципрофлоксацин может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с другими механизмами из-за реакций со стороны нервной системы (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть нарушена.

 

Способ применения и дозы.

Доза определяется согласно показаниям, тяжести и месту инфекции, чувствительности возбудителя (возбудителей) к ципрофлоксацину, почечной функции пациента, а у детей – согласно массы тела.

Длительность лечения зависит от тяжести течения заболевания, особенностей клинической картины и типа возбудителя.

Лечение инфекций, вызванных определенными бактериями (например Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter или Staphylococci), может требовать применения более высоких доз ципрофлоксацина и одновременного применения других необходимых антибактериальных препаратов.

Лечение некоторых инфекций (например воспалительных заболеваний органов малого таза, интраабдоминальных инфекций, инфекций у пациентов с нейтропенией, инфекций костей и суставов) может требовать одновременного применения других необходимых антибактериальных препаратов в зависимости от вида выявленных патогенов.

 

 

 

 

 

Таблица 3

Взрослые.

Показания		Суточная доза (мг)	Общая продолжительность лечения (может включать начальное парентеральное применение ципрофлоксацина)
Инфекции нижних дыхательных путей		От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	7-14 дней
Инфекции верхних дыхательных путей	Обострение хронического синусита	От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	7-14 дней
	Хронический гнойный отит среднего уха	От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	7-14 дней
	Тяжелое течение отита наружного уха	750 мг 2 раза в сутки	От 28 дней до 3 месяцев
Инфекции мочевого тракта (см. раздел «Особенности применения»	Неосложненный цистит	От 250 мг 2 раза в сутки до 500 мг 2 раза в сутки	3 дня
		Женщинам перед менопаузой можно применять однократную дозу 500 мг
	Осложненный цистит, неосложненный пиелонефрит	500 мг 2 раза в сутки	7 дней
	Осложненный пиелонефрит	От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	Не меньше 10 дней, при дозах некоторых особенных клинических случаях (таких как абсцессы) лечение можно продолжать более 21 дня
	Простатит	От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	От 2 до 4 недель (острый) и от 4 до 6 недель (хронический)
Инфекции половых органов	Гонококковый уретрит и цервицит	Разовая доза 500 мг	1 день (разовая доза)
	Орхоэпидидимит и воспалительные заболевания органов малого таза	От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	Не меньше 14 дней
Инфекции пищеварительного тракта и интраабдоминальные инфекции	Диарея, вызванная бактериальными патогенами, в частности Shigella spp., кроме Shigella dysenteriae,  тип І, и эмпирическое лечение тяжелой диареи путешественников	500 мг 2 раза в сутки	1 день
	Диарея, вызванная Shigella dysenteriae, тип І	500 мг 2 раза в сутки	5 дней
	Диарея, вызванная Vibrio cholerae	500 мг 2 раза в сутки	3 дня
	Тифоидная лихорадка	500 мг 2 раза в сутки	7 дней
	Интраабдоминальные инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями	От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	От 5 до 14 дней
Инфекции кожи и мягких тканей		От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	От 7 до 14 дней
Инфекции костей и суставов		От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	Максимально 3 месяца
Пациенты с нейтропенией и гипертермией в случае подозрения относительно бактериального инфекционного генеза лихорадки. Ципрофлоксацин необходимо применять одновременно с соответствующими антибактериальными препаратами/препаратом согласно официальным рекомендациям		От 500 мг 2 раза в сутки до 750 мг 2 раза в сутки	Терапию следует продолжать на протяжении всего периода нейтропении
Профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis		Разовая доза 500 мг	1 день (разовая доза)
Профилактика после контакта и лечения легочной формы сибирской язвы у пациентов, которые могут получать лечение пероральным путем, если это является клинически необходимым. Применение препарата следует начинать как можно скорее после подозреваемого или подтвержденного контакта		500 мг 2 раза в сутки	60 дней со дня подтвержденного контакта с Bacillus anthracis

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблиця 4

Дети.

Показания	Суточная доза (мг)	Общая продолжительность лечения (может включать начальное парентеральное применение ципрофлоксацина)
Кистозный фиброз	20 мг/кг массы тела 2 раза в сутки при максимальной разовой дозе 750 мг	От 10 до 14 дней
Осложненные инфекции мочевого тракта и пиелонефрит	От 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки до 20 мг/кг массы тела 2 раза в сутки при максимальной разовой дозе 750 мг	От 10 до 21 дня
Профилактика после контакта и лечения легочной формы сибирской язвы у пациентов, которые могут получать лечение пероральным путем, если это является клинически необходимым. Применение препарата следует начинать как можно скорее после подозреваемого или подтвержденного контакта	От 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки до 15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки при максимальной разовой дозе 500 мг	60 дней со дня подтвержденного контакта с Bacillus anthracis
Другие тяжелые инфекции	20 мг/кг массы тела 2 раза в сутки при максимуме 750 мг на одну дозу	Согласно типу инфекций

 

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста должны получать дозу согласно тяжести инфекции и клиренсу креатинина.

Таблица 5

Почечная и печеночная недостаточность

Рекомендованные начальные и поддерживающие дозы для пациентов с нарушенной функцией почек

Нет необходимости изменять дозирование ципрофлоксацина пациентам с печеночной недостаточностью.

Исследований по дозировке ципрофлоксацина для детей с нарушенной почечной и/или печеночной функции не проводили.

Способ применения.

Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая жидкостью. Их можно принимать независимо от приема пищи. При приеме натощак действующее вещество всасывается быстрее. Таблетки ципрофлоксацина нельзя принимать вместе с молочными продуктами (например с молоком, йогуртом) или фруктовыми соками с добавлением минералов (например с апельсиновым соком, обогащенным кальцием) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В тяжелых случаях или в случае необходимости пациента принимать таблетки (в частности при энтеральном питании) рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения ципрофлоксацина, пока не будет возможным переход на пероральный прием.

 

Дети.

Применение ципрофлоксацина детям и подросткам необходимо проводить в соответствии с действующими официальными рекомендациями. Лечение с применением ципрофлоксацина должен проводить врач с опытом ведения детей и подростков, больных кистозным фиброзом и/или тяжелыми инфекциями.

Лечение детей ципрофлоксацином нужно начинать только после тщательной оценки соотношения польза/риск из-за возможного риска развития побочных реакций, связанных с суставами и/или окружающими тканями.

Ципрофлоксацин вызывал артропатию опорных суставов у незрелых животных.

 

Передозировка.

Сообщалось, что передозировка вследствие приема 12 г препарата приводила к симптомам умеренной токсичности. Острая передозировка в дозе 16 г приводила к развитию острой почечной недостаточности

Симптомы передозировки включали головокружение, тремор, головную боль, повышенную утомляемость, судороги, галлюцинации, спутанность сознания, абдоминальный дискомфорт, почечную и печеночную недостаточность, а также кристаллурию и гематурию. Сообщалось также об обратимой почечной токсичности.

Кроме обычных неотложных мероприятий, проводимых при передозировке, рекомендован мониторинг функции почек, в том числе определение рН мочи и в случае необходимости – повышение ее кислотности для предупреждения явлений кристаллурии. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Антациды, содержащие в своем составе кальций или магний, теоретически должны снижать всасывание ципрофлоксацина при передозировке.

С помощью гемодиализа или перитонеального диализа выводится только небольшое количество ципрофлоксацина (< 10 %).

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. Из-за возможного удлинения интервала QT целесообразно также проведение ЭКГ-мониторинга.

 

Побочные реакции.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях как тошнота и диарея.

Инфекции и инвазии: грибковые суперинфекции, антибиотикоассоцированный колит (очень редко – с летальным исходом).

Со стороны системы крови: эозинофилия, лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни пациента), угнетение функции костного мозга (угрожающего жизни пациента).

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, аллергический/ ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни пациента).

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны психики: психомоторная возбудимость, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, встревоженность, патологические сны, депрессия (возможны суицидальные идеи/мысли или попытки/совершение самоубийства), галлюцинации, психотические реакции (возможны суицидальные идеи/мысли или попытки/совершение самоубийства).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, расстройства сна, нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая эпилептический статус см. раздел «Особенности применения»), мигрень, нарушение координации, нарушение походки, нарушение нюха, внутричерепная гипертензия и псевдоопухоли мозга, периферическая нейропатия и полинейропатия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (например диплопия), нарушение восприятия цветов.

Со стороны органов слуха: звон в ушах, потеря слуха/нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, желудочковая аритмия и пируэтная тахикардия (torsades de pointes) (определяли преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT), удлинение интервала QT, вазодилатация, артериальная гипотензия, синкопальное состояние, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: диспное (включая астматические состояния).

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, боль в области желудка и по ходу кишечника, абдоминальная боль, диспепсия, флатуленция, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней трансаминаз и билирубина, нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит, некроз печени (который в редких случаях прогрессирует до печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента).

Со стороны кожи: сыпь, зуд, крапивница, реакции фоточувствительности, петехии, мультиформная эритема, узелковая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (который потенциально угрожает жизни пациента), токсический эпидермальный некролиз (который потенциально угрожает жизни пациента), острый генерализированный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль (например боль в конечностях, поясничной области, грудной клетки), артралгии, миалгии, артрит, повышение мышечного тонуса и судороги мышц, мышечная слабость, тендинит, разрывы сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении гравис.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения: астения, лихорадка, отеки, повышенная потливость (гипергидроз).

Лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы крови, увеличение уровня МНС (у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К).

Дети

Частота случаев артропатии, обозначенная выше, основывается на данных, полученных в ходе исследований с участием взрослых пациентов. У детей артропатия наблюдается чаще (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозрительных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить беспрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозрительных побочных реакциях.

 

Срок годности.

3 года.

 

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в коробке из картона.

 

Категория отпуска.

По рецепту.

 

Производитель.

ООО «АстраФарм».

 

Местонахождение производителя и адрес места проведения его деятельности.

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.