ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЦЕФЕПІМ
Склад:
діюча речовина: cefepime;
1 флакон містить цефепіму (у вигляді цефепіму гідрохлориду) 1,0 г;
допоміжна речовина: L-аргінін.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до світло-жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. β-лактамні антибіотики. Цефалоспорини четвертого покоління. Код АТХ J01D Е01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефепім високостійкий до гідролізу більшістю b-лактамаз, має малу спорідненість щодо b-лактамаз, що кодуються хромосомними генами, і швидко проникає у грамнегативні бактеріальні клітини.
Спектр антибактеріальної активності.
До цефепіму чутливі такі види мікроорганізмів:
грампозитивні аероби: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumonia;
грамнегативні аероби: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;
анаероби: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.
До цефепіму помірно чутливі (in vitro) такі види мікроорганізмів:
Pseudomonas aeruginosa (грамнегативні аероби).
До цефепіму резистентні такі види мікроорганізмів:
грампозитивні аероби: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant *;
грамнегативні аероби: Burkholderia cepaciа, Stenotrophomonas maltophilia;
анаероби: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.
* Частота резистентності до метициліну становить приблизно 30-50 % усіх стафілококів і у більшості випадків характерна для стаціонарів.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика цефепіму лінійна в діапазоні доз 250 мг – 2 г (внутрішньовенно) та 500 мг – 2 г (внутрішньом’язово) та незмінна протягом усього періоду терапії.
Після внутрішньом’язового введення абсорбція відбувається швидко та повністю.
Розподіл. Середні концентрації цефепіму у плазмі після одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г або після одноразового внутрішньом’язового введення 500 мг, 1 г, 2 г у чоловіків наведені в таблиці 1.
Концентрації цефепіму в плазмі крові (мкг/мл)
при внутрішньовенному (в/в) та внутрішньом’язовому (в/м) введенні
Таблиця 1
|
Доза цефепіму |
0,5 години |
1 година |
2 години |
4 години |
8 годин |
12 годин |
|
1 г в/в |
78,7 |
44,5 |
24,3 |
10,5 |
2,4 |
0,6 |
|
1 г в/м |
14,8 |
25,9 |
26,3 |
16,0 |
4,5 |
1,4 |
Розподіл цефепіму в тканинах не змінюється в діапазоні доз 250-2000 мг. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані – 18 літрів. Середній період напіввиведення – 2 години. Акумуляція препарату не відмічалась у пацієнтів, які приймали препарат у дозі 2 г внутрішньовенно кожні 8 годин протягом 9 днів. Зв’язування з білками крові – нижче 19 % і не залежить від концентрації цефепіму в плазмі крові. Період напіввиведення більш тривалий у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Метаболізм. Цефепім не метаболізується. Приблизно 7 % від прийнятої дози перетворюється на N-метилпіролідин, який швидко перетворюється на оксид N-метилпіролідину та виводиться із сечею.
Виведення. Середній загальний кліренс становить 120 мл/хв. Середній загальний нирковий кліренс цефепіму становить 110 мл/хв, його елімінація відбувається переважно шляхом клубочкової фільтрації. 85 % введеної дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Після внутрішньовенного введення 500 мг цефепіму його концентрація в плазмі крові нижча рівня кількісного визначення через 12 годин, у сечі – через 16 годин. Середня концентрація в сечі через 12-16 годин після введення становить 17,8 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення 1 г або 2 г цефепіму середня концентрація в сечі у часовому проміжку 12-24 години становить 26,5 та 28,8 мкг/мл відповідно. Через 24 години концентрація цефепіму в плазмі крові нижча рівня кількісного визначення.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки після одноразового введення 1 г цефепіму його фармакокінетика не змінювалася. Тому немає необхідності змінювати режим дозування.
Розподіл цефепіму у пацієнтів літнього віку вивчали тільки у пацієнтів з нормальною функцією нирок. При лікуванні цієї групи пацієнтів немає необхідності змінювати режим дозування.
Фармакокінетика цефепіму у дітей віком від 2 місяців не відрізняється від фармакокінетики у дорослих.
У пацієнтів із порушеннями функції нирок різного ступеня значно збільшується період напіввиведення препарату. Спостерігається лінійна кореляція між загальним кліренсом та кліренсом креатиніну у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Період напіввиведення цефепіму у пацієнтів, які перебувають на діалізі, становить 13-17 годин.
Клінічні характеристики.
Показання.
Інфекції, збудники яких чутливі до цефепіму.
Дорослі:
– септицемія;
– інтраабдомінальні інфекції, в тому числі перитоніт та інфекції жовчовивідних шляхів;
– інфекції шкіри та підшкірної клітковини;
– гінекологічні інфекції;
– інфекції дихальних шляхів, у тому числі пневмонія, бронхіт;
– профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії;
– емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.
Діти:
– пневмонія;
– інфекції сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефрит;
– інфекції шкіри та підшкірної клітковини;
– септицемія;
– емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою;
– бактеріальний менінгіт.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до антибіотиків групи цефалоспоринів або L-аргініну, пеніцилінів або інших β-лактамних антибіотиків.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Можливі випадки підвищення активності пероральних антикоагулянтів у пацієнтів, які отримують цефалоспорини.
Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з препаратом Цефепім, слід уважно стежити за функцією нирок через потенційну нефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність спостерігалася після одночасного застосування інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.
Цефепім сумісний з такими розчинниками: вода для ін’єкцій, 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій (з або без 5 % розчину глюкози), 5 і 10 % розчини глюкози для ін’єкцій, 1/6М розчин натрію лактату для ін’єкцій, розчин Рінгера лактату (з або без 5 % розчину глюкози), розчин лідокаїну гідрохлориду.
Як і у випадках з іншими цефалоспоринами, відновлений розчин може набути жовто-бурштинового кольору, але це не означає втрату активності.
Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими препаратами, 5 % розчин препарату (як і більшість інших β-лактамних антибіотиків) не вводять одночасно з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі одночасного призначення Цефепіму із зазначеними препаратами кожен антибіотик вводять окремо.
Особливості застосування.
При виникненні алергічних реакцій необхідно припинити введення препарату.
Серйозні реакції підвищеної чутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналіну та інших форм інтенсивної терапії.
Перед початком лікування цефепімом слід ретельно зібрати анамнез з метою визначення наявності у пацієнта реакції гіперчутливості до цефепіму або до будь-якого іншого препарату групи цефалоспоринів, пеніцилінів або β-лактамних антибіотиків.
Антибіотики варто призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські засоби. Якщо є сумніви, необхідна присутність лікаря при першому введенні для вжиття негайних заходів у випадку виникнення анафілактичної реакції.
При застосуванні майже всіх антибіотиків широкого спектра дії повідомляли про випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо враховувати можливість розвитку цієї патології у випадку виникнення діареї під час лікування препаратом. Легкі форми коліту можуть минати після прийому препарату, помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.
Виникнення діареї може свідчити про наявність псевдомембранозного коліту, діагностика якого ґрунтується на даних колоноскопії. Це явище потребує негайного припинення лікування і початку відповідної специфічної терапії.
Оскільки функція нирок з віком знижується, дозу літнім пацієнтам необхідно підбирати залежно від стану функції нирок у кожного конкретного хворого.
Пацієнтам з нормальною функцією нирок коригування дозування не потрібне. Доцільно стежити за функцією нирок при одночасному застосуванні цефепіму з потенційно нефротоксичними антибіотиками (особливо аміноглікозидами) та сильними діуретиками.
Цефалоспорини схильні абсорбуватися на поверхні еритроцитів і вступати в реакцію з антитілами, спрямованими проти препаратів, результатом чого є позитивний тест Кумбса. У пацієнтів, які приймали цефепім 2 рази на добу, описано позитивний тест Кумбса за відсутності ознак гемолізу.
У пацієнтів із високим ризиком розвитку тяжких інфекцій (наприклад, у пацієнтів, які мали в анамнезі трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності, що відбувається на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.
При проведенні аналізу сечі на глюкозурію можливий хибнопозитивний результат. Із цієї причини визначення глюкози в сечі в період лікування препаратом Цефепім слід проводити глюкозооксидазними методами.
Як і у випадку з іншими антибіотиками, застосування препарату Цефепім може призводити до колонізації нечутливою мікрофлорою. У разі розвитку суперінфекцій під час лікування необхідно вжити відповідних заходів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Клінічних даних щодо застосування цефепіму жінкам у період вагітності недостатньо. Цефепім вагітним можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Період годування груддю.
У малих концентраціях цефепім проникає у грудне молоко. Тому у разі призначення цефепіму годування груддю необхідно припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вплив на здатність керувати автомобілем і використовувати механізми не вивчався, однак під час застосування препарату слід враховувати можливість побічних реакцій з боку нервової системи.
Спосіб застосування та дози.
Перед застосуванням препарату слід зробити шкірну пробу на переносимість.
Звичайне дозування для дорослих становить 1 г, препарат вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом у 12 годин. Звичайна тривалість лікування – 7-10 днів; при тяжких інфекціях можливе більш тривале лікування.
Дозування і шлях уведення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого. Рекомендації щодо дозування препарату Цефепім для дорослих наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
|
Інфекції сечових шляхів легкого та середнього ступеня тяжкості |
500 мг – 1 г в/в або в/м |
кожні 12 годин |
|
Інші інфекції легкого та середнього ступеня тяжкості |
1 г в/в або в/м |
кожні 12 годин |
|
Тяжкі інфекції |
2 г в/в |
кожні 12 годин |
|
Дуже тяжкі та загрозливі для життя інфекції |
2 г в/в |
кожні 8 годин |
Для профілактики розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань.
За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослим вводять 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хвилин. По закінченні вводять додатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з препаратом Цефепім. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу необхідно промити.
Під час тривалих (понад 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендується повторне введення рівної дози препарату Цефепім з наступним введенням метронідазолу.
Порушення функції нирок. Цефепім виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації, тому хворим із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу препарату Цефепім необхідно відкоригувати.
Рекомендовані дози цефепіму для дорослих
Таблиця 3
|
Кліренс креатиніну (мл/хв) |
Рекомендовані дози |
|||
|
>50 |
Звичайне дозування, адекватне тяжкості інфекції (див. попередню таблицю), коригування дози не потрібне |
|||
|
2 г кожні 8 годин |
2 г кожні 12 годин |
1 г кожні 12 годин |
500 мг кожні 12 годин |
|
|
30-50 |
Коригування дози відповідно до кліренсу креатиніну |
|||
|
2 г кожні 12 годин |
2 г кожні 24 години |
1 г кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
|
|
11-29 |
2 г кожні 24 години |
1 г кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
|
≤10 |
1 г кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
250 мг кожні 24 години |
250 мг кожні 24 години |
|
Гемодіаліз * |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
* У день проведення діалізу ін’єкцію необхідно виконувати після сеансу діалізу.
Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, то кліренс креатиніну можна визначати за наведеною нижче формулою.
Чоловіки:
маса тіла (кг) х (140 – вік)
кліренс креатиніну (мл/хв) = ---------------------------------------------------.
72 х креатинін сироватки (мг/дл)
Жінки:
кліренс креатиніну (мл/хв) = значення за вищенаведеною формулою х 0,85.
При гемодіалізі за 3 години з організму виділяється приблизно 68 % від дози препарату. Після завершення кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна застосовувати у початкових нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 г або 2 г, залежно від тяжкості інфекції, з інтервалом 48 годин.
Діти віком від 1 до 2 місяців. Цефепім призначають тільки за життєвими показаннями з розрахунку 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 годин залежно від тяжкості інфекції. Стан дітей з масою тіла до 40 кг, які отримують лікування Цефепімом, потрібно постійно контролювати.
Діти віком від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей з масою тіла до 40 кг у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 годин (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт – кожні 8 годин). Звичайна тривалість лікування становить 7-10 днів, тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування. Дітям з масою тіла 40 кг і більше Цефепім призначають у дозах, передбачених для дорослих.
Дітям із порушеннями функції нирок рекомендується зменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями.
Розрахунок показників кліренсу креатиніну у дітей:
0,55 х зріст (см)
кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) = ------------------------------------------
сироватковий креатинін (мг/дл)
або
0,52 х зріст (см)
кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) = ------------------------------------------ – 3,6
сироватковий креатинін (мг/дл)
Препарат Цефепім можна вводити шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції (0,5 г та 1 г), повільної внутрішньовенної ін’єкції або інфузії (від 3-5 хвилин до 30 хвилин).
Внутрішньовенне введення. Цефепім розчиняють у воді для ін’єкцій або у будь-якому іншому сумісному розчиннику в концентраціях, що зазначені в таблиці 4. Розчини для внутрішньовенного введення можна вводити безпосередньо у вену шляхом повільної (3-5 хвилин) ін’єкції через систему для внутрішньовенних вливань або безпосередньо в сумісний інфузійний розчин (час інфузії – 30 хвилин).
При внутрішньовенному способі введення Цефепім сумісний з такими розчинниками: вода для ін’єкцій, 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій (з або без 5 % розчину глюкози); 5 і 10 % розчини глюкози для ін’єкцій, 1/6М розчин натрію лактату для ін’єкцій, розчин Рінгера лактату (з або без 5 % розчину глюкози).
Внутрішньом’язове введення. Цефепім можна розчиняти у воді для ін’єкцій, 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін’єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5 % або 1 % розчині лідокаїну гідрохлориду в концентраціях, що вказані в таблиці 4.
При застосуванні лідокаїну як розчинника слід перед введенням зробити шкірну пробу на його переносимість.
Таблиця 4
|
|
Об’єм розчину для розведення (мл) |
Приблизний об’єм отриманого розчину (мл) |
Приблизна концентрація цефепіму (мг/мл) |
Внутрішньовенне введення:1 г/флакон |
10 |
11,4 |
90 |
|
Внутрішньом’язове введення: 1 г/флакон |
3 |
4,4 |
230 |
Як і інші лікарські засоби, що застосовують парентерально, приготовлені розчини препарату перед введенням необхідно перевіряти на відсутність механічних включень.
Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму необхідно провести відповідні мікробіологічні дослідження. Однак Цефепім можна застосовувати у формі монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, тому що він має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробно-анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна розпочинати лікування препаратом Цефепім у комбінації з препаратом, що впливає на анаероби.
Діти.
Препарат застосовують дітям віком від 1 місяця.
Передозування.
Симптоми. У випадках суттєвого перевищення рекомендованих доз, особливо у хворих із порушеннями функції нирок, посилюються прояви побічної дії. Симптоми передозування включають енцефалопатію, що супроводжується галюцинаціями, порушенням свідомості, ступором, комою, міоклонією, епілептоформними нападами, нейром’язовою збудженістю.
Лікування. Необхідно припинити введення препарату, провести симптоматичну терапію. Застосування гемодіалізу прискорює видалення цефепіму з організму; перитонеальний діаліз малоефективний. Тяжкі алергійні реакції негайного типу потребують застосування адреналіну та інших форм інтенсивної терапії.
Побічні реакції.
Цефепім зазвичай добре переноситься.
Алергічні реакції: висипання, свербіж, кропив’янка, еритема, анафілактичний шок, підвищення температури.
З боку шлунково-кишкового тракту: пронос, нудота, блювання, запор, біль у животі, диспепсія, стоматит, коліт (включаючи псевдомембранозний).
З боку серцево-судинної системи: біль за грудниною, тахікардія.
З боку кровотворної системи: агранулоцитоз, гіпереозинофілія, нейтропенія, тромбопенія, пролонгація протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу, артеріальна гіпотензія, вазодилатація, зниження концентрації фосфатів у сироватці крові.
З боку дихальної системи: кашель, біль у горлі, задишка.
З боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, неспокій, сплутаність свідомості, судоми; енцефалопатія, яка може проявлятися втратою свідомості, галюцинаціями, ступором, комою; міоклонія.
Інфекції: кандидоз.
Реакції у місці введення: при внутрішньовенному вливанні – флебіт і запалення, при внутрішньом’язовому введенні – біль, запалення.
Відхилення даних лабораторних аналізів: збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, загального білірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу або парціального тромбопластичного часу і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу, іноді – тимчасове збільшення азоту сечовини крові і/або креатиніну сироватки і транзиторна тромбоцитопенія. Також спостерігалися транзиторна лейкопенія і нейтропенія.
Інше: астенія, підвищена пітливість, вагініт, периферичні набряки, біль у спині.
Термін придатності.
Цефепім, порошок для розчину для ін’єкцій по 1,0 г, – 2 роки.
Вода для ін’єкцій, розчинник для парентерального застосування, по 10 мл в ампулі, – 4 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Несумісність.
Не змішувати в одній ємності з іншими лікарськими засобами. Застосовувати розчинники, зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка. По 1 г порошку у флаконі; по 1 або 5, або 50 флаконів у пачці; по 1 флакону та 1 ампулі з розчинником (вода для ін’єкцій, по 10 мл в ампулі) у блістері, по 1 блістеру в пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».
Виробництво з пакування in bulk фірми-виробника Квілу Фармацеутікал Ко., Лтд., Китай.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
ЦЕФЕПИМ
Состав:
действующее вещество: сefepime;
1 флакон содержит цефепима (в виде цефепима гидрохлорида) 1,0 г;
вспомогательное вещество: L-аргинин.
Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Код АТХ J01D Е01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и обладает широким спектром действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством b-лактамаз, имеет малое родство в отношении b-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.
Спектр антибактериальной активности.
К цефепиму чувствительны такие виды микроорганизмов:
грамположительные аэробы: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumonia;
грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;
анаэробы: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.
К цефепиму умеренно чувствительны (in vitro) следующие виды микроорганизмов:
Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательные аэробы).
К цефепиму резистентны следующие виды микроорганизмов:
грамположительные аэробы: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant *;
грамотрицательные аэробы: Burkholderia cepaciа, Stenotrophomonas maltophilia;
анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.
* Частота резистентности к метициллину составляет примерно 30-50 % всех стафилококков и в большинстве случаев характерна для стационаров.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика цефепима линейная в диапазоне доз 250 мг – 2 г (внутривенно) и 500 мг – 2 г (внутримышечно) и является неизменной в течение всего периода терапии.
После внутримышечного введения абсорбция происходит быстро и полностью.
Распределение. Средние концентрации цефепима в плазме после однократной 30-минутной внутривенной инфузии 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г или после однократного внутримышечного введения 500 мг, 1 г, 2 г у мужчин приведены в таблице 1.
Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)
при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении
Таблица 1
|
Доза цефепима |
0,5 часа |
1 час |
2 часа |
4 часа |
8 часов |
12 часов |
|
1 г в/в |
78,7 |
44,5 |
24,3 |
10,5 |
2,4 |
0,6 |
|
1 г в/м |
14,8 |
25,9 |
26,3 |
16,0 |
4,5 |
1,4 |
Распределение цефепима в тканях не изменяется в диапазоне доз 250-2000 мг. Средний объем распределения в равновесном состоянии – 18 литров. Средний период полувыведения – 2 часа. Аккумуляция препарата не отмечалась у пациентов, принимавших препарат в дозе 2 г внутривенно каждые 8 часов в течение 9 дней. Связывание с белками крови – ниже 19 % и не зависит от концентрации цефепима в плазме крови. Период полувыведения более длительный у пациентов с почечной недостаточностью.
Метаболизм. Цефепим не метаболизируется. Примерно 7 % от принятой дозы превращается в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина и выводится с мочой.
Выведение. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Средний общий почечный клиренс цефепима составляет 110 мл/мин, его элиминация происходит преимущественно путем клубочковой фильтрации. 85 % введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. После внутривенного введения 500 мг цефепима его концентрация в плазме крови ниже уровня количественного определения через 12 часов, в моче – через 16 часов. Средняя концентрация в моче через 12-16 часов после введения составляет 17,8 мкг/мл. После внутривенного введения 1 г или 2 г цефепима средняя концентрация в моче во временном промежутке 12-24 часа составляет 26,5 и 28,8 мкг/мл соответственно. Через 24 часа концентрация цефепима в плазме крови ниже уровня количественного определения.
У пациентов с нарушениями функции печени после однократного введения 1 г цефепима его фармакокинетика не изменялась. Поэтому нет необходимости изменять режим дозирования.
Распределение цефепима у пациентов пожилого возраста изучали только у пациентов с нормальной функцией почек. При лечении этой группы пациентов нет необходимости изменять режим дозирования.
Фармакокинетика цефепима у детей от 2 месяцев не отличается от фармакокинетики у взрослых.
У пациентов с нарушениями функции почек различной степени значительно увеличивается период полувыведения препарата. Наблюдается линейная корреляция между общим клиренсом и клиренсом креатинина у пациентов с нарушениями функции почек. Период полувыведения цефепима у пациентов, находящихся на диализе, составляет 13-17 часов.
Клинические характеристики.
Показания.
Инфекции, возбудители которых чувствительны к цефепиму.
Взрослые:
– септицемия;
– интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
– инфекции кожи и подкожной клетчатки;
– гинекологические инфекции;
– инфекции дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;
– профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии;
– эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.
Дети:
– пневмония;
– инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;
– инфекции кожи и подкожной клетчатки;
– септицемия;
– эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
– бактериальный менингит.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к антибиотикам группы цефалоспоринов или L-аргинину, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.
Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с препаратом Цефепим, следует внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.
Цефепим совместим с такими растворителями: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5 % раствора глюкозы), 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций, 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5 % раствора глюкозы), раствор лидокаина гидрохлорида.
Как и в случаях с другими цефалоспоринами, восстановленный раствор может приобрести желто-янтарный цвет, но это не означает потерю активности.
Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, 5 % раствор препарата (как и большинство других β-лактамных антибиотиков) не вводят одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае одновременного назначения Цефепима с указанными препаратами каждый антибиотик вводят отдельно.
Особенности применения.
При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата.
Серьезные реакции повышенной чувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм интенсивной терапии.
Перед началом лечения цефепимом следует тщательно собрать анамнез с целью определения наличия у пациента реакции гиперчувствительности к цефепиму или к любому другому препарату группы цефалоспоринов, пенициллинов или β-лактамных антибиотиков.
Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. Если есть сомнения, необходимо присутствие врача при первом введении для принятия неотложных мер в случае возникновения анафилактической реакции.
При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия сообщали о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае появления диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут исчезать после применения препарата, умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.
Возникновение диареи может свидетельствовать о наличии псевдомембранозного колита, диагностика которого основывается на данных колоноскопии. Это явление требует немедленного прекращения лечения и начала соответствующей специфической терапии.
Поскольку функция почек с возрастом снижается, дозу пожилым пациентам необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек у каждого конкретного больного.
Пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. Целесообразно контролировать функцию почек при одновременном применении цефепима с потенциально нефротоксичными антибиотиками (особенно аминогликозидами) и сильными диуретиками.
Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, результатом чего является положительный тест Кумбса. У пациентов, принимавших цефепим 2 раза в сутки, описано положительный тест Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.
У пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций (например, у пациентов, у которых в анамнезе имеется трансплантация костного мозга при сниженной его активности, которая происходит на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.
При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом Цефепим следует проводить глюкозооксидазными методами.
Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата Цефепим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой. В случае развития суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Клинических данных относительно применения цефепима женщинам в период беременности недостаточно. Цефепим беременным можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период кормления грудью.
В малых концентрациях цефепим проникает в грудное молоко. Поэтому в случае назначения цефепима кормление грудью необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не изучалось, однако при применении препарата следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы.
Способ применения и дозы.
Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на переносимость.
Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, препарат вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 часов. Обычная продолжительность лечения – 7-10 дней; при тяжелых инфекциях возможно более длительное лечение.
Дозирование и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации относительно дозирования препарата Цефепим для взрослых приведены в таблице 2.
Таблица 2
|
Инфекции мочевых путей легкой и средней степени тяжести |
500 мг – 1 г в/в или в/м |
каждые 12 часов |
|
Другие инфекции легкой и средней степени тяжести |
1 г в/в или в/м |
каждые 12 часов |
|
Тяжелые инфекции |
2 г в/в |
каждые 12 часов |
|
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции |
2 г в/в |
каждые 8 часов |
Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств.
За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. По окончании вводят дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цефепим. Систему для инфузии перед введением метронидазола необходимо промыть.
Во время продолжительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Цефепим с последующим введением метронидазола.
Нарушение функции почек. Цефепим выводится почками путем клубочковой фильтрации, поэтому больным с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата Цефепим необходимо откорректировать.
Рекомендованные дозы цефепима для взрослых
Таблица 3
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Рекомендуемые дозы |
|||
|
>50 |
Обычная дозировка, адекватная тяжести инфекции (см. предыдущую таблицу), корректировка дозы не нужна |
|||
|
2 г каждые 8 часов |
2 г каждые 12 часов |
1 г каждые 12 часов |
500 мг каждые 12 часов |
|
|
30-50 |
Корректировка дозы в соответствии с клиренсом креатинина |
|||
|
2 г каждые 12 часов |
2 г каждые 24 часа |
1 г каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
|
|
11-29 |
2 г каждые 24 часа |
1 г каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
|
≤10 |
1 г каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
250 мг каждые 24 часа |
250 мг каждые 24 часа |
|
Гемодиализ * |
500 мг каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
500 мг каждые 24 часа |
* В день проведения диализа инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.
Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по следующей формуле.
Мужчины:
масса тела (кг) х (140 – возраст)
клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------.
72 х креатинин сыворотки (мг/дл)
Женщины:
клиренс креатинина (мл/мин) = значение по вышеприведенной формуле х 0,85.
При гемодиализе за 3 часа из организма выделяется приблизительно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную исходной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в исходных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г, в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом 48 часов.
Дети от 1 до 2 месяцев. Цефепим назначают только по жизненным показаниям из расчета 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цефепимом, нужно постоянно контролировать.
Дети от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом – каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более Цефепим назначают в дозах, предусмотренных для
взрослых.
Детям с нарушениями функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между введениями.
Расчет показателей клиренса креатинина у детей:
0,55 х рост (см)
клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------------
сывороточный креатинин (мг/дл)
или
0,52 х рост (см)
клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------------ – 3,6
сывороточный креатинин (мг/дл)
Препарат Цефепим можно вводить путем глубокой внутримышечной инъекции (0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии (от 3-5 минут до 30 минут).
Внутривенное введение. Цефепим растворяют в воде для инъекций или любом другом совместимом растворителе в концентрациях, указанных в таблице 4. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путем медленной (3-5 минут) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместный инфузионный раствор (время инфузии – 30 минут).
При внутривенном способе введения Цефепим совместим с такими растворителями: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5 % раствора глюкозы), 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций, 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5 % раствора глюкозы).
Внутримышечное введение. Цефепим можно растворять в воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.
При применении лидокаина в качестве растворителя следует перед введением сделать кожную пробу на его переносимость.
Таблица 4
|
|
Объем раствора для разведения (мл) |
Приблизительный объем полученного раствора (мл) |
Приблизительная концентрация цефепима (мг/мл) |
Внутривенное введение:1 г/флакон |
10 |
11,4 |
90 |
|
Внутримышечное введение: 1 г/флакон |
3 |
4,4 |
230 |
Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.
Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цефепим в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.
Дети.
Препарат применяют детям от 1 месяца.
Передозировка.
Симптомы. В случаях существенного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, которая сопровождается галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептоформными припадками, нейромышечной возбужденностью.
Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.
Побочные реакции.
Цефепим обычно хорошо переносится.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, эритема, анафилактический шок, повышение температуры.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: понос, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, колит (включая псевдомембранозный).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль за грудиной, тахикардия.
Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, гиперэозинофилия, нейтропения, тромбопения, пролонгация протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, артериальная гипотензия, вазодилатация, снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови.
Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка.
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги; энцефалопатия, которая может проявляться потерей сознания, галлюцинациями, ступором, комой; миоклония.
Инфекции: кандидоз.
Реакции в месте введения: при внутривенном вливании – флебит и воспаление, при внутримышечном введении – боль, воспаление.
Отклонение данных лабораторных анализов: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластического времени и положительный результат теста Кумбса без гемолиза, иногда – временное увеличение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки и транзиторная тромбоцитопения. Также наблюдались транзиторная лейкопения и нейтропения.
Прочее: астения, повышенная потливость, вагинит, периферические отеки, боль в спине.
Срок годности.
Цефепим, порошок для раствора для инъекций по 1,0 г, – 2 года.
Вода для инъекций, растворитель для парентерального применения, по 10 мл в ампуле, – 4 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Несовместимость.
Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».
Упаковка. По 1 г порошка во флаконе; по 1 или 5, или 50 флаконов в пачке; по 1 флакону и 1 ампуле с растворителем (вода для инъекций, по 10 мл в ампуле) в блистере, по 1 блистеру в пачке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».
Производство из упаковки in bulk фирмы-производителя Квилу Фармацеутикал Ко., Лтд., Китай.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.