ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АЗАПіН

(Azapin)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат.

 

Лікарська форма.  Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями і рискою, слабкого жовтого кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість.

 

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Азапін – це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних лікарських засобів.

Клозапін не індукує каталепсію або пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Лікарський засіб чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅-рецептори, але проявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію     та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості.    Клінічно Азапін проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів із шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азапін не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину,      що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія, аменорея, галакторея    та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість,    ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азапін зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому лікарського засобу максимальні рівні в  крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об’єм розподілу      становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми крові становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну      активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія      нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин                 (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становить                7,9 години. Це значення збільшується до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого лікарського засобу виявляється у сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % – з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено, що у період рівноважного стану при підвищенні дози лікарського засобу з   37,5 мг до 75 мг і 150 мг 2 рази на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення     площі під кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення    максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Необхідно з особливою обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із    порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування лікарського засобу протипоказане.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Стійка до терапії шизофренія

Азапін слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків – це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі      некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азапін показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого      ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азапін показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються в ході хвороби Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

• відміна антихолінергічних лікарських засобів, включаючи трициклічні    антидепресанти;

• спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних лікарських засобів.

 

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу;

·         неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;

·         токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної   раніше);

·         агранулоцитоз в анамнезі, індукований Азапіном;

·         порушення функції кісткового мозку;

·         епілепсія, що не піддається контролю;

·         алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

·         судинний колапс та/або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) будь-якої етіології;

·         тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад, міокардит);

·         гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

·         паралітична непрохідність кишечнику;

·         Азапінне cлід призначати одночасно з лікарськими засобами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування

Одночасно з Азапіном не слід застосовувати лікарські засоби, які проявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати      Азапін із депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал),     оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму у разі необхідності, наприклад, у разі нейтропенії.

Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні лікарського засобу    Азапін не слід одночасно вживати алкоголь.

Застереження, включаючи корекцію дози

Азапін може спричинити депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних лікарських засобів і бензодіазепінів. Особлива обережність необхідна, якщо Азапін   призначати у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними лікарськими    засобами, оскільки у таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи     можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно лікарські засоби, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азапін може послаблювати     пресорний ефект норадреналіну або інших лікарських засобів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Одночасне застосування речовин, які, як відомо, пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450, може призвести до збільшення рівнів клозапіну, і дозу клозапіну, можливо, доведеться зменшити, щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2, таких як кофеїн (див. нижче), та селективних інгібіторів    зворотного захоплення серотоніну, таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, пароксетин і меншою мірою сертралін є інгібіторами CYP 2D6, і, як наслідок, основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того, фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4, такими як протигрибкові азоли, циметидин, еритроміцин та інгібітори протеази, є малоймовірними,     хоча про деякі з них повідомлялося. Оскільки концентрація клозапіну у плазмі крові збільшується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50 % після 5 днів без     прийому кофеїну, відтак, якщо змінюється кількість випитої щодня кави, може з’явитися необхідність проведення змін у дозуванні клозапіну. У разі раптового припинення паління можливе збільшення концентрації клозапіну у плазмі крові, що призводить до підвищення кількості небажаних ефектів.

Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном, що може збільшити ризик розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не був з’ясований.

Одночасне застосування речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450, може зменшити рівні клозапіну у плазмі крові, що призводить до зниження     ефективності лікарського засобу. До речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію з клозапіном, про яку повідомлялося, належать, наприклад, карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном у зв’язку з його мієлосупресивним потенціалом), фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP1A2, такі як омепразол, можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну у разі його застосування у комбінації з цими речовинами.

Інше

Одночасне застосування з лікарськими засобами літію або іншими речовинами, що     впливають на активність ЦНС, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Були зареєстровані повідомлення про рідкісні, але серйозні напади, у томі числі     повідомлення про початок нападів у пацієнтів, не хворих на епілепсію, а також окремі повідомлення про випадки делірію при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти, можливо, розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії, механізм якої не був з’ясований.

Необхідно приділяти увагу пацієнтам, які отримують супутнє лікування іншими речовинами, що є або інгібіторами, або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер клінічно   значущих взаємодій не спостерігалося з трициклічними антидепресантами, фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1_С, які, як відомо, зв’язуються з цитохромом P450 2D6.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності у разі призначення клозапіну з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Схема взаємодій лікарських засобів, що вважаються найбільш важливими відносно     клозапіну, наведена в таблиці 1. Цей перелік не є вичерпним.

 

Найчастіші лікарські взаємодії з клозапіном

                                                                                                                                                                                                                         Таблиця 1

Лікарський засіб	Взаємодії	Коментарі
Лікарські засоби, що пригнічують функції кісткового мозку (наприклад, карбамазепін, хлорамфенікол), сульфаніламіди (наприклад, ко-тримоксазол), піразолонові аналгетики (наприклад, фенілбутазон), пеніциламін, цитостатичні засоби та ін’єкції антипсихотичних засобів тривалої дії	Взаємодія призводить до збільшення ризику та/або тяжкості пригнічення функцій кісткового мозку.	Азапін не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що мають відомий потенціал пригнічення функцій кісткового мозку.
Бензодіазепіни	Одночасне застосування може збільшити ризик розвитку судинного колапсу, що може призвести до зупинки серця та/або дихання.	Хоча така взаємодія зустрічається в рідкісних випадках, рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні цих лікарських засобів разом. Повідомлення свідчать, що пригнічення дихання та колапс, найімовірніше, відбуваються на початку застосування цієї комбінації або у разі додавання Азапіну до встановленого режиму застосування бензодіазепінів.
Антихолінергічні лікарські засоби	Азапін потенціює дію цих лікарських засобів через адитивну антихолінергічну активність.	Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо розвитку антихолінергічних побічних ефектів, наприклад, запорів, особливо при застосуванні для контролю гіперсалівації.
Антигіпертензивні лікарські засоби	Азапінможе потенціювати гіпотензивну дію цих лікарських засобів у зв’язку з його симпатоміметичними антагоністичними ефектами.	Рекомендується дотримуватися обережності у разі застосування Азапіну одночасно з антигіпертензивними засобами. Пацієнтів слід попередити про ризик розвитку артеріальної гіпотензії, особливо у період початкового підбору дози лікарського засобу.
Алкоголь, інгібітори МАО, лікарські засоби, що пригнічують функції ЦНС, у тому числі наркотичні засоби та бензодіазепіни	Посилення впливу на центральну нервову систему. Адитивне пригнічення функцій ЦНС, а також порушення когнітивної та моторної функцій при застосуванні в комбінації з такими речовинами.	Рекомендується дотримуватися обережності, якщо Азапін застосовувати одночасно з іншими активними речовинами, що впливають на функції ЦНС. Необхідно проконсультувати пацієнтів щодо можливого розвитку адитивних седативних ефектів і попередити їх не керувати транспортними засобами та не працювати з механізмами.
Речовини, що добре зв’язуються з білками (наприклад, варфарин або дигоксин)	Азапін може призвести до збільшення концентрацій цих речовин у плазмі крові за рахунок витіснення їх з місць зв’язування з білками плазми крові.	Пацієнти повинні знаходитися під контролем щодо виникнення побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням цих речовин, а дози речовин, що зв’язуються з білками, потрібно у разі необхідності скоригувати.
Фенітоїн	Додавання фенітоїну до схеми застосування лікарського засобу Азапін може призвести до зниження концентрацій клозапіну у плазмі крові.	У разі якщо застосування фенітоїну є необхідним, пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням щодо погіршення або повторення психотичних симптомів.
Препарати літію	Одночасне застосування може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).	Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо розвитку ознак і симптомів ЗНС.
Речовини, що індукують CYP1A2 (наприклад, омепразол)	Одночасне застосування може знижувати рівні клозапіну.	Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну.
Речовини, що пригнічують CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, кофеїн, ципрофлоксацин)	Одночасне застосування може збільшувати рівні клозапіну.	Слід взяти до уваги потенціал щодо збільшення розвитку небажаних ефектів. Дотримуватися обережності необхідно також при припиненні супутнього застосування лікарських засобів, що пригнічують CYP1A2, оскільки це призведе до зниження рівнів клозапіну.

 

Особливості застосування.

Застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу      та коефіцієнт смертності у пацієнтів, у яких розвивається   агранулоцитоз, суттєво знизилися     з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими та повинні проводитися згідно з офіційними рекомендаціями.

Через ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу Азапін, його призначення можливе, якщо:

• пацієнти на вихідному рівні мають нормальні результати аналізів щодо кількості      лейкоцитів (загальна  кількість  лейкоцитів  ≥ 3500/мм³ (3,5x10⁹/л) та  абсолютна  кількість  нейтрофілів  (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0x10⁹/л))

та

• у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні   4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати  протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування лікарським засобом Азапін.

Перед початком лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів, що вказують на відхилення у серцево-судинній системі під час медичного обстеження, потрібно направляти до спеціаліста з метою проведення інших досліджень, які повинні включати проведення ЕКГ; пацієнт може отримувати лікування лише тоді, коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікар повинен     розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування.

Лікарі, які призначають цей лікарський засіб, повинні повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки.

До початку лікування лікарі повинні бути впевнені у міру своєї обізнаності у тому, що   у пацієнта раніше не спостерігалися   небажані гематологічні реакції в результаті застосування клозапіну, що призводили до необхідності припинення прийому лікарського засобу. Рецепт     на лікарський  засіб не повинен видаватися на термін, довший, ніж інтервал між двома аналізами крові.

У будь-який час при лікуванні Азапіном негайне припинення застосування  лікарського    засобу є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0x10⁹/л), або   АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5x10⁹/л). Пацієнтам, яким застосування лікарського засобу   Азапін було припинено у зв’язку зі зниженням кількості лейкоцитів  або АКН, не слід повторно призначати цей лікарський засіб.

Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азапін, потрібно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям, які призначають цей лікарський засіб, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу  пацієнтам у майбутньому.

Пацієнтам, які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку, лікарський   засіб слід призначати лише тоді, коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти перед початком лікування лікарським засобом Азапін повинні пройти обстеження у гематолога.

Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу, а лікування лікарським засобом Азапін можна розпочати лише    після отримання згоди гематолога.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Азапіном необхідно підрахувати кількість лейкоцитів  та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що лікарський засіб будуть отримувати    тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5х10⁹/л [3500/мм³]  і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2,0х10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати  щотижня протягом   перших 18 тижнів, у подальшому – не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом  усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування  лікарського засобу Азапін або до відновлення гематологічних показників. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції,  підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо під час лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3,5 х 10⁹/л  (3500/мм³)    та 3,0 х 10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0 х 10⁹/л (2000/мм³) та 1,5 х 10⁹/л (1500/мм³), аналізи гематологічних  показників потрібно проводити     щонайменше 2 рази на тиждень, поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень відповідно 3000-3500/мм³ (3,0-3,5x10⁹/л) та 1500-   2000/мм³ (1,5-2,0x10⁹/л) або вище.

Під час лікування лікарським засобом Азапін негайне припинення лікування є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л),  або  АКН  менша, ніж   1500/мм³ (1,5 x 10⁹/л).

Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підраховувати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Рекомендується підтвердити значення гематологічних показників шляхом   виконання двох аналізів крові протягом двох послідовних днів, проте застосування лікарського засобу Азапін слід    припинити після проведення першого аналізу крові.

Після припинення застосування лікарського засобу Азапін аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.                   

Таблиця 2

Кількість клітин крові		Дії, які необхідно виконати
лейкоцити/мм3 (/л)	АКН/мм3 (/л)
≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)	≥ 2000 (≥ 2,0 x 109)	Продовжити лікування лікарським засобом Азапін.
3000-3500 (3,0 x 109- 3,5 x 109)	1500-2000 (1,5 x 109- 2,0 x 109)	Продовжити лікування лікарським засобом   Азапін; проводити аналіз крові двічі на тиждень до стабілізації або підвищення гематологічних показників.
< 3000 (< 3,0 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	Негайно припинити лікування лікарським засобом  Азапін; проводити аналіз крові щодня до повернення гематологічних показників до нормальних значень. Повторно цей лікарський засіб пацієнту призначати не слід.

 

Якщо після відміни лікарського засобу Азапін спостерігається подальше  зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) або   абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л), лікування необхідно проводити під  керівництвом досвідченого гематолога.

Переривання курсу терапії з причин, пов’язаних з гематологічними показниками

Пацієнтам, у яких застосування лікарського засобу Азапін було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей лікарський засіб.

Лікарям, які призначають Азапін, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у майбутньому.

Переривання курсу терапії з причин, не пов’язаних з гематологічними показниками

Тим пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4  тижні, показаний щотижневий контроль кількості     лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень    показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Азапіном було припинено на 4 тижні або більше, протягом      наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу лікарського засобу потрібно відтитрувати повторно.

Інші запобіжні заходи

Азапінмістить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-     галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

У разі розвитку еозинофілії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість еозинофілів піднімається вище 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л); повторно лікування можна розпочати лише після того, як кількість еозинофілів знизиться до рівня   нижче 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л).

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується припинення застосування лікарського   засобу Азапін, якщо кількість тромбоцитів нижче 50000/мм³ (50 x 10⁹/л).

Під час проведення лікування лікарським засобом Азапін може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках колапс може бути тяжким та може супроводжуватися  зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються наймовірніше при   одночасному застосуванні бензодіазепіну  або будь-якого іншого психотропного засобу  та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози лікарського засобу; у дуже рідкісних  випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування  першої дози лікарського засобу. Отже, на початку лікування лікарським засобом Азапін необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Відомо, що застосування лікарського засобу Азапін пов’язано з підвищеним ризиком    розвитку міокардиту, особливо протягом перших двох місяців лікування, але не    обмежуючись цим періодом. Іноді міокардит був летальним. У зв’язку із застосуванням лікарського засобу Азапін були також зареєстровані перикардит/перикардіальний випіт та кардіоміопатія; ці повідомлення також включають випадки з летальними наслідками.   Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів, які відчувають      постійну тахікардію в спокої, особливо в перші два місяці лікування, та/або прискорене серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші ознаки і симптоми серцевої недостатності (наприклад нез’ясовану втому, задишку, тахіпное) або симптоми, які імітують  інфаркт міокарда. Інші симптоми, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні симптоми. Якщо підозрюється розвиток міокардиту або кардіоміопатії, лікування лікарським засобом Азапін слід негайно припинити, а пацієнта потрібно негайно направити до кардіолога.

Пацієнтам, у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія, індуковані застосуванням клозапіну, не слід повторно призначати лікування лікарським засобом Азапін.

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про виникнення інфаркту міокарда, який міг бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків  була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується  проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується  проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані явища

Підвищення ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких антипсихотичних засобів. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Азапін    слід з обережністю застосовувати пацієнтам  із факторами ризику розвитку  інсульту.

Метаболічні порушення

Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азапін, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Гіперглікемія

Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді  призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які  в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з клозапіном, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азапіну. Іноді повторне призначення лікарського засобу супроводжувалося    рецидивом гіперглікемії. Дія Азапіну на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджувалася. У пацієнтів, які застосовують Азапін та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість    припинення застосування Азапіну. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози. Пацієнтам із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще.

Дисліпідемія

Небажані явища, пов’язані з показниками ліпідів, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипічні антипсихотичні засоби,  у тому числі Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом  лікування.

Збільшення маси тіла

Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування лікарського засобу Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.

Під час лікування лікарським засобом Азапін слід ретельно спостерігати за станом  пацієнтів     з епілепсією в анамнезі, оскільки було зареєстровано появу дозозалежних судом. У таких випадках необхідно зменшити дозу лікарського засобу і, якщо необхідно, розпочати протисудомне лікування.

Пацієнти з існуючими захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азапін, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі    терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування лікарським засобом Азапін розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим (більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН)) або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування лікарським засобом Азапін слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до нормальних значень. У таких випадках  після повторного застосування лікарського засобу Азапін слід ретельно контролювати печінкову функцію.

Азапін проявляє антихолінергічну активність, що може призвести до розвиту небажаних ефектів у всьому організмі. Ретельний моніторинг необхідний при наявності збільшення передміхурової залози  та вузькокутової глаукоми. Ймовірно через свої антихолінергічні властивості Азапін може призводити до порушення перистальтики кишечнику різного ступеня тяжкості: від запору до кишкової непрохідності, калової пробки та  паралітичної   непрохідності кишечнику.   Рідко ці випадки можуть бути летальними. Особлива обережність необхідна щодо пацієнтів з наявністю в анамнезі  захворювань товстої кишки або  хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні   лікарські засоби, що завідомо можуть стати причиною запору (особливо лікарські засоби з антихолінергічними властивостями, такі як деякі антипсихотичні препарати, антидепресанти   та антипаркінсонічні    засоби), оскільки такі лікарські засоби можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно  важливим є визначення та лікування запору.

Під час терапії лікарським засобом Азапін пацієнти можуть відчувати транзиторне    підвищення температури тіла вище 38° С з піком захворюванності у перші 3 тижні     лікування. Це підвищення температури, як правило, доброякісне. Іноді це може бути    пов’язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла потрібно ретельно обстежити, щоб виключити можливість розвитку інфекції, яка лежить в основі цього явища, або можливість  розвитку   агранулоцитозу. У пацієнтів з високою температурою тіла слід розглядати можливість  розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо даний діагноз підтверджено, застосування лікарського засобу слід негайно припирити  та вжити відповідних лікувальних заходів.

Під час лікування клозапіном рідко повідомлялося про порушення толерантності до глюкози та/або розвиток або загострення цукрового діабету. Механізм цього явища на даний час залишається невизначеним. Випадки розвитку тяжкої гіперглікемії, що супроводжувалася кетоацидозом або гіперосмолярною комою, були зареєстровані дуже рідко у пацієнтів з відсутністю в анамнезі гіперглікемії; деякі з цих випадків були летальними. Було     встановлено, що припинення застосування клозапіну призводило, головним чином, до зниження порушеної толерантності до глюкози, а повторне призначення лікарського засобу призводило до повторної появи цього явища. Питання про припинення застосування    клозапіну слід розглядати для пацієнтів, у яких активне лікування гіперглікемії лікарськими засобами було неефективним.

Оскільки застосування лікарського засобу Азапін може бути пов’язано з розвитком тромбоемболії, іммобілізації пацієнтів слід уникати. При застосуванні антипсихотичних засобів були зареєстровані випадки розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які отримували антипсихотичні лікарські засоби, часто виявляються набуті     фактори ризику ВТЕ, всі можливі фактори ризику розвитку ВТЕ потрібно визначити  до і  під час лікування лікарським засобом Азапін та провести профілактичні заходи щодо цього.

Після раптового припинення застосування клозапіну були зареєстровані гострі реакції     відміни лікарського засобу, тому рекомендується поступова відміна лікарського засобу.     Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування лікарського засобу (наприклад, через розвиток лейкопенії), за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне   потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Застосування пацієнтам віком від 60 років

Розпочинати лікування пацієнтам літнього  віку рекомендується з найнижчої  дози   лікарського засобу (12,5 мг один раз на добу у перший день лікування), потім дозу можна збільшувати до  25 мг на день.

Лікування лікарським засобом Азапін може супроводжуватися появою ортостатичної  гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти   віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.

Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів лікарського засобу Азапін, таких як затримка сечі та запор.

Пацієнти віком від 60 років з деменцією

Встановлено, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними лікарськими засобами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими пацієнтами, які не отримують лікування. Як фактори ризику у літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання   (наприклад пневмонія, з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб дати   надійну оцінку точної величини ризику; причина підвищеного ризику залишається на    сьогодні невідомою.

Азапінне схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією, у   пацієнтів віком від 60 років. 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Щодо клозапіну наявні лише обмежені клінічні дані про вплив препарату на вагітність. При застосуванні лікарського засобу вагітним слід дотримуватися обережності та призначати   тільки у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Неонатальна експозиція антипсихотичних лікарських засобів (у тому числі лікарського     засобу Азапін) протягом третього триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни  лікарського засобу,  які можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Повідомлялося про випадки збудження, артеріальної гіпертензії, артеріальної гіпотензії, тремору, сонливості, розладів з боку дихання або розладів харчування. Таким чином, новонароджені повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Годування груддю

Жінки, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, не повинні годувати груддю.

Жінки репродуктивного віку

У результаті переходу з іншого нейролептика на Азапін можливе  відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку зі здатністю лікарського засобу Азапін виявляти седативний ефект і знижувати    поріг пароксизмів пацієнтам слід уникати керування автомобілем або роботи з механічними пристроями, особливо у перші тижні лікування.

 

Спосіб застосування та дози.

Дози лікарського засобу підбирати індивідуально. Для кожного пацієнта слід застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Починати лікування лікарським засобом Азапін необхідно лише тоді, коли у пацієнта     загальна кількість лейкоцитів становить ≥ 3500/мм³ (3,5 x 10⁹/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) і показники знаходяться у межах   стандартизованого нормального діапазону значень.

Корекція дози показана пацієнтам, які також отримують лікарські засоби, що вступають у фармакодинамічну та фармакокінетичну взаємодію з лікарським засобом Азапін, такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

Рекомендоване нижчезазначене дозування.

Стійка до терапії шизофренія

Початкова доза

У перший день призначати 12,5 мг (¹/₂ таблетки 25 мг) 1 або 2 рази, та 1 або 2 таблетки 25 мг   на другий день. За умови доброї переносимості дозу можна збільшувати поступово на                   25-50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього у разі необхідності добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами 2 рази на тиждень      або, бажано, щотижнево.

Терапевтичний діапазон

У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при дозі                300-450 мг/добу, яку слід застосовувати за кілька прийомів. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися менші добові дози, у той час як інші можуть потребувати доз до 600  мг/добу.

Загальну добову дозу можна розділити на нерівні дози, найбільшу з них потрібно прийняти перед сном.

Максимальна доза

Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні    більш високі дози; у таких випадках доцільним є поступове збільшення дози (тобто приріст дози не повинен перевищувати 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливе при дозах, що перевищують 450 мг/добу.

Підтримуюча доза

Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких доз лікарського засобу. Для цього рекомендовано поступово зменшувати дозу лікарського засобу. Лікування слід проводити протягом не менше 6 місяців. Якщо добова доза лікарського засобу не перевищує 200 мг,    може бути доцільним одноразове вечірнє застосування лікарського засобу.

Відміна терапії

У випадку запланованого припинення лікування лікарським засобом Азапін рекомендується поступове зниження дози протягом 1-2 тижнів. У разі необхідності різкої відміни       лікарського засобу (наприклад, через лейкопенію) слід пильно спостерігати за пацієнтом    через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічним рикошет-ефектом (наприклад, посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея).

Відновлення терапії

Якщо після останнього прийому лікарського засобу Азапін минуло більше ніж 2 дні,    лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (¹/₂ таблетки 25 мг) 1 або 2 рази в перший день. Якщо ця доза лікарського засобу переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у пацієнта у початковому періоді лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу лікарського засобу вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід здійснювати дуже обережно.

Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію лікарським засобом Азапін

Як правило, Азапін не слід призначати у комбінації з іншими нейролептиками. Якщо   лікування лікарським засобом Азапін необхідно розпочати пацієнту, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендується, у разі можливості, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом 1 тижня. Лікування лікарським засобом Азапін може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 години після повного припинення застосування іншого нейролептика.

Ризик  рецидиву суїцидальних спроб

Рекомендації з дозування та способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії.

Психотичні розлади протягом терапії  хвороби Паркінсона

Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (¹/₂ таблетки 25 мг), прийнята як разова доза ввечері. Подальші збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням у 2 рази на тиждень до 50 мг – дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2 тижня. Загальну добову дозу слід приймати переважно одноразово ввечері.

Середня ефективна доза, як правило, становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня у дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільної терапевтичної відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг на тиждень.

Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза     ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози слід обмежити або припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. Артеріальний тиск необхідно контролювати протягом перших тижнів лікування.

Якщо повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом принаймні 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Азапіну можна збільшити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, застосовуючи у вигляді   разової дози або за 2 прийоми.

Завершення терапії

Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг принаймні за 1 тиждень (краще – за             2 тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії чи агранулоцитозу.    В цій ситуації необхідний ретельний психічний контроль за пацієнтом, оскільки симптоми можуть швидко відновитися.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендується починати лікування з особливо низької дози лікарського засобу (у перший  день – 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше ніж на 25 мг на добу.

Застосування пацієнтам із серцево-судинними порушеннями

Рекомендується починати лікування з низької дози лікарського засобу (у перший день –        12,5 мг 1 раз на добу) з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю

Для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю початкова доза лікарського засобу повинна становити у перший день – 12,5 мг 1 раз на добу з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю

Пацієнтам з печінковою недостатністю слід застосовувати лікарський засіб з обережністю та здійснювати регулярний моніторинг показників функції печінки.

 

Діти.

Безпека та ефективність лікування дітей лікарським засобом Азапін не встановлені, тому лікарський засіб не слід призначати дітям.

 

Передозування.

Відомо, що у разі гострого навмисного або випадкового передозування лікарським засобом Азапін летальність становить приблизно 12 %. Більшість летальних випадків були зумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після застосування доз лікарського засобу, що перевищують 2000 мг. Були повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, спричиненого застосуванням понад 10000 мг. Однак у декількох  дорослих пацієнтів, переважно у тих, хто раніше не застосовував Азапін, застосування лікарського засобу всього лише в дозі 400 мг призвело до розвитку коматозних станів, що загрожували життю, і в одному випадку – до летального наслідку. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг призводив до вираженого седативного ефекту або коми, але без летального наслідку.

Симптоми: сонливість, летаргія, кома, арефлексія, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору; коливання температури; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання.

Лікування. Специфічний антидот невідомий. Показані такі неспецифічні заходи: негайне та повторне промивання шлунка та/або подальше введення активованого вугілля протягом             6 годин після застосування лікарського засобу; кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг); постійний контроль електролітів та кислотно-лужної рівноваги. Перитонеальний діаліз та гемодіаліз навряд чи будуть ефективними. Застосування     епінефрину слід уникати при лікуванні артеріальної гіпотензії через можливість розвитку ефекту «зворотного епінефрину».

При антихолінергічному ефекті застосовувати парасимпатоміметичні агенти фізостигміну (проникає через гематоенцефалічний бар’єр), піридостигмін або неостигмін.

При аритмії застосовувати лікарські засоби калію, бікарбонат калію або дигіталіс залежно      від симптомів; хінідин або прокаїнамід протипоказані.

При артеріальній гіпотензії проводити інфузію альбуміну або плазмозамінників. Допамін або ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами. Адреналін та інші бета-  симпатоміметики протипоказані (можливе збільшення вазодилатації).

У разі судом застосовувати діазепам внутрішньовенно або фенітоїн внутрішньовенно   повільно. Барбітурати тривалої дії протипоказані.

Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати протягом щонайменше 5 днів.

 

Побічні реакції.

Здебільшого профіль небажаних явищ при застосуванні клозапіну є передбачуваним завдяки його фармакологічним   властивостям. Важливим винятком є  здатність лікарського засобу спричиняти розвиток агранулоцитозу. Через цей ризик призначення лікарського засобу обмежується застосуванням для лікування шизофренії, резистентної до лікування іншими лікарськими засобами, та психозу, що спостерігається в ході терапії хвороби Паркінсона, у  разі, якщо стандартне  лікування виявилося неефективним. Хоча моніторинг за показниками крові є важливою частиною спостереження за пацієнтами, які отримують клозапін, лікар повинен знати  про інші рідкісні, але серйозні небажані реакції, що можуть бути  діагностовані на ранніх стадіях розвитку тільки шляхом ретельного спостереження за пацієнтом та опитування пацієнта, з метою запобігання захворюваності та смертності.

З боку системи крові  та лімфатичної системи: зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемія, лімфопенія; тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

Гранулоцитопенія та/або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії  Азапіном. Хоча агранулоцитоз у більшості випадків минає після відміни лікування, він може призвести  до сепсису та виявитися смертельним. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко відмінити прийом Азапіну. Для того потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів крові.

З боку обміну речовин: збільшення маси тіла, порушення толерантності до глюкози,      цукровий діабет, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету, тяжка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

Під час лікування клозапіном зрідка повідомлялося про порушення толерантності до      глюкози та/або розвиток або загострення цукрового діабету. Дуже рідко у пацієнтів,  які    раніше в анамнезі не мали гіперглікемії та які отримували лікування лікарським засобом Азапін, були зареєстровані випадки тяжкої гіперглікемії, що іноді призводила до розвитку кетоацидозу/гіперосмолярної коми. Рівні глюкози поверталися до нормальних значень у більшості пацієнтів після припинення лікування Азапіном; при повторному призначенні лікарського засобу іноді гіперглікемія спостерігалася знову.  Хоча більшість пацієнтів мали фактори ризику розвитку інсулін-незалежного цукрового діабету, випадки гіперглікемії     також були зареєстровані у пацієнтів, у яких про фактори ризику нічого не було відомо.

З боку психіки: дизартрія, дисфемія, занепокоєння, збудження.

З боку нервової системи: сонливість та седативний ефект, запаморочення; нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність м’язів, акатизія, екстрапірамідальні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування; сплутаність свідомості, делірій; пізня дискінезія, обсесивно-компульсивні симптоми.

Азапін може спричиняти зміни показників ЕEГ, включаючи комплекси спайків та хвиль. Лікарський засіб знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані  напади. З більшою вірогідністю ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією, яка була раніше.  В таких випадках необхідно зменшити дозу та у разі необхідності призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. Були повідомлення про виникнення судом з летальним наслідком. При призначенні інших протисудомних лікарських засобів слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Рідко у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, можливий делірій.

Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування Азапіном разом з іншими нейролептиками. При прийомі Азапіну покращувалися симптоми пізньої дискінезії, що розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.

З боку органів зору: затьмарення зору.

З боку серця: тахікардія; зміни на ЕКГ; кардіоміопатія, зупинка серця.

Можливі тахікардія та ортостатична гіпотензія з/без синкопе, особливо у перші тижні лікування. Поширеність і тяжкість артеріальної гіпотензії залежать від швидкості та     величини титрування дози лікарського засобу. Повідомлялося про випадки циркуляторного колапсу як результат тяжкої артеріальної гіпотензії, що була пов’язана, зокрема, зі стрімким титруванням дози лікарського засобу, з можливими серйозними наслідками зупинки серця    або дихання.

У незначної кількості пацієнтів, які отримували лікування клозапіном, спостерігалися зміни показників ЕКГ, схожі на зміни, що спостерігалися при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів,  у тому числі пригнічення сегменту S-T та згладжування або інверсія           T-хвилі, які поверталися до норми після припинення застосування лікарського засобу.   Клінічне значення цих змін залишається неясним. Однак, такі порушення були виявлені у пацієнтів з міокардитом, що слід взяти до уваги.

Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит/перикардіальний випіт та міокардит, які іноді були летальними.

У більшості випадків міокардит спостерігався протягом перших 2-х місяців від початку лікування клозапіном.

Кардіоміопатія, в цілому, розвивалася в ході лікування пізніше.

Одночасно з деякими випадками міокардиту (близько 14 %) та перикардиту/    перикардіального випоту були зареєстровані випадки еозинофілії; проте на даний час залишається невідомим, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.

Ознаки та симптоми міокардиту або кардіоміопатії включають стійку тахікардію у стані  спокою, відчуття серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші ознаки  і симптоми серцевої недостатності  (наприклад нез’ясована втомлюваність, задишка, тахіпное) або симптоми, що імітують інфаркт міокарда. Інші симптоми, що можуть бути присутніми на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні симптоми.

Випадки раптової, нез’ясованої смерті, як відомо, зустрічаються серед психічно хворих пацієнтів, які отримують звичайні антипсихотичні лікарські засоби, а також серед психіатричних пацієнтів, які не отримують лікування. Такі випадки смерті зустрічалися у пацієнтів, які отримували лікування клозапіном, дуже рідко.

У дуже рідкісних випадках були  зареєстровані явища шлуночкової тахікардії та подовження інтервалу QT, що можуть бути пов’язані зі шлуночковою тахікардією типу «пірует», хоча переконливий причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням цього лікарського засобу не виявлений.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, синкопе, тромбоемболія, венозна тромбоемболія.

З боку дихальної системи: аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи), пневмонія та    інфекції нижнього відділу дихальних шляхів, які можуть бути летальними; пригнічення або зупинка дихання з або без циркуляторного колапсу.

З боку травної системи: запор, гіперсалівація; нудота, блювання, анорексія, сухість у роті; дисфагія; збільшення слинної залози, непрохідність кишечнику, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.

Аспірація їжі може виникнути у пацієнтів з дисфагією або внаслідок гострого передозування лікарським засобом.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози: підвищення печінкових ферментів; гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит; фульмінантний некроз печінки.

У разі, якщо розвивається жовтяниця, застосування лікарського засобу Азапін слід    припинити. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток гострого панкреатиту.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нетримання сечі, затримка сечі; інтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи:пріапізм.

Загальні порушення: стомленість, підвищення температури тіла, доброякісна гіпертермія, порушення регуляції потовиділення та температури тіла, злоякісний нейролептичний    синдром;   раптова смерть з нез’ясованих причин, реакції гіперчутливості.

Випадки злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували клозапін або у вигляді монотерапії, або в комбінації з лікарськими засобами     літію чи іншими активними речовинами, що впливають на функції ЦНС.

Повідомлялося про випадки розвитку  гострих реакцій відміни лікарського засобу.

Лабораторні показники: підвищення рівня креатинфосфокінази.

Захворювання під час вагітності, у післяпологовий та перинатальний періоди: синдром відміни лікарського засобу у новонароджених.

Також повідомлялося про виникнення нижчезазначених небажаних реакції:

З боку імунної системи: набряк Квінке, лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку нервової системи: холінергічний синдром (після раптової відміни лікарського засобу); зміни ЕЕГ, плевротонус.

З боку серця: інфаркт міокарда, що може призводити до летального наслідку; стенокардія.

З боку дихальної системи: закладеність носа.

З боку травної системи: діарея; дискомфорт у животі/печія/диспепсія.

З боку м’язової системи: м’язові спазми; м’язова слабкість; міальгія; системний червоний вовчак.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів: печінковий стеатоз; печінковий некроз; гепатотоксичність; гепатофіброз; цироз печінки; порушення функцій печінки, включаючи гепатоцелюлярні, холестатичні або змішані ураження печінки, печінкова недостатність, яка може бути летальною, та потребує трансплантацію печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: порушення пігментації.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нічний енурез; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: ретроградна еяколяція.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 5 блістерів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

АЗАПИН

(Azapin)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат.

 

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью      со скошенными краями и риской, слабого желтого цвета. На поверхности таблеток    допускается мраморность.

 

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азапин – это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических лекарственных средств.

Клозапин не индуцирует каталепсию или угнетает стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Лекарственное средство оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D₄-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и угнетает реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азапин проявляет быстрый и  выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в  частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азапин эффективен относительно как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие     как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко.     В отличие от стандартных нейролептиков, Азапин не повышает или почти не повышает   уровни пролактина, что дает возможность избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание Азапина после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом проходжении Азапин  подвергается умеренному метаболизму; абсолютная биодоступность составляет 50-60 %.

Распределение

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема лекарственного средства максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм

Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологическую активность имеет только один из его основных метаболитов – десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.

Выведение

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов                 (6-26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составляет              7,9 часа. Это значение увеличивается до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение по крайней мере 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного лекарственного средства определяется в моче и кале. Приблизительно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % – с калом.

Линейность/нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы лекарственного средства с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг 2 раза в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Необходимо с особой осторожностью применять лекарственное средство пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение лекарственного средства противопоказано.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Стойкая к терапии шизофрения

Азапин следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам по нижеуказанным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам – это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствущем дозировании и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков – это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азапин показан для долговременного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются на предмет такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азапин показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона, в случае если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после принятия нижеприведенных мер:

• отмена антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические антидепрессанты;

• попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических лекарственных средств.

 

Противопоказания.

·         Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту лекарственного средства;

·         невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;

·         токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);

·         агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный Азапином;

·         нарушение функции костного мозга;

·         эпилепсия, не поддающаяся контролю;

·         алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;

·         сосудистый коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;

·         тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);

·         острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или  желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

·         паралитическая непроходимость кишечника;

·         Азапинне cледует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызвать возникновение агранулоцитоза; не следует также одновременно применять депо-нейролептики.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Азапином не следует применять лекарственные средства, которые      проявляют существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азапин с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, в случае нейтропении.

Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении лекарственного средства Азапин не следует одновременно употреблять алкоголь.

Предостережения, включая коррекцию дозы

Азапин может вызвать депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных лекарственных средств и бензодиазепинов. Особая осторожность необходима, если Азапин назначать в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными лекарственными средствами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к      остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно лекарственные средства, которые обладают антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азапин может ослаблять    прессорный эффект норадреналина или других лекарственных средств с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, угнетают активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей мере сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и,     как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином являются маловероятными. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP   3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, являются маловероятными, хотя о некоторых из них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на          50 % после 5 дней без приема кофеина, следовательно, если изменяется количество выпитого ежедневно кофе, может появиться необходимость проведения изменений в дозировании клозапина. В случае внезапного прекращения курения возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови, что приводит к повышению количества нежелательных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что   может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением     клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности лекарственного средства. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие с клозапином, о котором сообщалось,  относятся, например, карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут   привести к снижению уровней клозапина. Следует принять во внимание потенциал    касательно снижения эффективности клозапина в случае его применения в комбинации с  этими веществами.

Другое

Одновременное применение с лекарственными средствами лития или другими веществами, влияющими на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Были зарегистрированы  сообщения о редких, но серьезных приступах, в том числе    сообщения о начале приступов у пациентов, не больных эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не был выяснен.

Необходимо уделять внимание пациентам, получающим сопутствующее лечение другими веществами, являющимися или ингибиторами, или индукторами ферментов цитохрома P450. До сих пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1_С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность     в случае назначения клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Схема взаимодействий лекарственных средств, которые считаются наиболее важными для клозапина, приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

 

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с клозапином

                                                                                                                                                                                                                       Таблица 1

Лекарственное средство	Взаимодействия	Комментарии
Лекарственные средства, угнетающие функции костного мозга (например, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например, ко-тримоксазол), пиразолоновые анальгетики (например, фенилбутазон), пенициламин, цитостатические средства и инъекции антипсихотических средств длительного действия	Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести угнетения функций костного мозга.	Азапин не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, имеющими известный потенциал угнетения функций костного мозга.
Бензодиазепины	Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания.	Хотя такое взаимодействие встречается в редких случаях, рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств вместе. Сообщения свидетельствуют, что угнетение дыхания и коллапс, вероятнее всего, происходят в начале применения этой комбинации или в случае добавления Азапина к установленному режиму применения бензодиазепинов.
Антихолинергические лекарственные средства	Азапин потенцирует  действие этих лекарственных средств из-за аддитивной антихолинергической активности.	Необходимо наблюдать за пациентами касательно развития антихолинергических побочных эффектов, например, запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации.
Антигипертензивные лекарственные средства	Азапинможет потенцировать гипотензивное действие этих лекарственных средств  в связи с его симпатомиметическими антагонистическими эффектами.	Рекомендуется соблюдать осторожность в случае применения Азапина одновременно с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупредить о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы лекарственного средства.
Алкоголь, ингибиторы МАО, лекарственные средства, угнетающие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины	Усиление влияния на центральную нервную систему. Аддитивное угнетение функций ЦНС, а также нарушение когнитивной и моторной функций при применении в комбинации с такими веществами.	Рекомендуется соблюдать осторожность, если Азапин применять одновременно с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов относительно возможного развития аддитивных седативных эффектов и предупредить их не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами.
Вещества, которые хорошо связываются с белками (например, варфарин или дигоксин)	Азапин может привести к увеличению концентраций этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови.	Пациенты должны находиться под контролем на предмет возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, которые связываются с белками, нужно в случае необходимости скорректировать.
Фенитоин	Добавление   фенитоина к схеме применения лекарственного средства Азапин может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови.	В случае если применение фенитоина является необходимым, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет ухудшения или повторения психотических симптомов.
Препараты лития	Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).	Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов ЗНС.
Вещества, индуцирующие CYP1A2 (например, омепразол)	Одновременное применение может снижать уровни клозапина.	Следует принять во внимание потенциал касательно снижения эффективности клозапина.
Вещества, угнетающие CYP1A2 (например, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин)	Одновременное применение может увеличивать уровни клозапина.	Следует принять во внимание потенциал касательно увеличения развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, угнетающих CYP1A2, поскольку это приведет к снижению уровней клозапина.

 

Особенности применения.

Применение Азапина может вызвать    развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент сертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов и абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеуказанные меры предосторожности являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.

Из-за рисков, связанных с применением лекарственного средства Азапин, его назначение возможно, если:

• пациенты на исходном уровне имеют результаты анализов в норме по количеству   лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм³  (3,5 x 10⁹/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л)) и

• у пациентов вычисление общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться в течение    всего лечения и 4 недели после полного прекращения лечения лекарственным средством Азапин.

Перед началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови, собрать       анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе  сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе      во время медицинского обследования, необходимо направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент     может получать лечение только тогда, когда ожидаемая   польза от лечения будет очевидно превышать риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи, назначающие это лекарственное средство, должны полностью соблюдать     необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в    том, что у пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема лекарственного средства. Рецепт на лекарственное средство не должен выдаваться на срок, больше, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое время при лечении Азапином немедленное прекращение применения     лекарственного средства является обязательным, если количество лейкоцитов меньше чем 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л), или АКН меньше чем 1500/мм³ (1,5 x 10⁹/л). Пациентам, которым применение лекарственного средства Азапин было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Во время проведения каждой консультации пациенту, получающему Азапин, необходимо напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо  уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении.

Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в  случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают это   лекарственное  средство, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать   все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в будущем.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, лекарственное средство следует назначать лишь тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения лекарственным средством Азапин должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение лекарственным средством Азапин можно начать только    после получения согласия гематолога.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения Азапином необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу,   чтобы убедиться в том, что лекарственное средство будут    получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5 х      10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0 х 10⁹/л [2000/мм³]).    Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18  недель, в дальнейшем – не менее одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения лекарственного средства Азапин или до восстановления гематологических показателей. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения первых признаков инфекции, повышения  температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать  лейкоцитарную формулу крови.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если во время лечения Азапином количество лейкоцитов снижается до 3,5 х 10⁹/л (3500/мм³)    и 3,0 х 10⁹/л (3000/мм³) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0 х 10⁹/л (2000/мм³) и 1,5 х 10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить минимум  2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН    пациента не стабилизируются до диапазона значений   3000-3500/мм³ (3,0-3,5 x 10⁹/л) и 1500-2000/мм³  (1,5-2,0x10⁹/л) или выше соответственно.

Во время лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов менше, чем 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л), или АКН меньше, чем 1500/мм³ (1,5 x 10⁹/л). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты    должны находиться под тщательным наблюдением касательно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение   двух последовательных дней, однако применение лекарственного средства Азапин следует прекратить после проведения    первого анализа крови.

После прекращения применения лекарственного средства Азапин анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.

Таблица 2

Количество клеток крови		Действия, которые необходимо выполнить
лейкоциты/мм3 (/л)	АКН/мм3 (/л)
≥ 3500 (≥ 3,5 x 109)	≥ 2000 (≥ 2,0 x 109)	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин.
3000-3500 (3,0 x 109- 3,5 x 109)	1500-2000 (1,5 x 109- 2,0 x 109)	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови два раза в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей.
< 3000 (< 3,0 x 109)	< 1500 (< 1,5 x 109)	Немедленно прекратить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови ежедневно до возвращения гематологических показателей к нормальным показателям. Повторно это лекарственное средство пациенту назначать не следует.

 

 

Если после отмены лекарственного средства Азапин наблюдается снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.

Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам, у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в результате снижения  количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Врачам, назначающим Азапин,   рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в будущем.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, у которых терапия    Азапином, которая продолжалась более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан   еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять   не чаще  одного раза в 4 недели. Если же терапия Азапином была приостановлена на 4 недели или  более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства нужно оттитровать повторно.

Другие меры предосторожности

Азапин содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или   мальабсорбции глюкозы-галактозы не   должны принимать это лекарственное средство.

В случае развития эозинофилии  рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапин, если количество эозинофилов поднимается выше 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л); повторно лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000/мм³ (1, 0 x 10⁹/л).

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения    лекарственного средства Азапин, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм³ (50 x 10⁹/л).

При проведении лечения лекарственным средством Азапин может развиться   ортостатическая гипотензия с/без синкопе.  В редких случаях коллапс может быть     тяжелым и может сопровождаться   остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются, скорее всего, при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства   и на начальном этапе титрования дозы в   связи с быстрым повышением дозы лекарственного средства; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы лекарственного средства. Следовательно,      в начале лечения лекарственным средством Азапин необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо  проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Известно, что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не     ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением лекарственного средства Азапин были также зарегистрированы                   перикардит/перикардиальный выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с летальными исходами. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует  подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в   покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боли в грудной       клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимую усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт миокарда.      Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если есть подозрение на развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение лекарственным средством Азапин следует немедленно прекратить,    а пациента нужно немедленно направить к кардиологу.

Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение лекарственным средством Азапин.

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием  сердца.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при применении лекарственного средства пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT. Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестный. Азапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с     метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного    диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, не имеющих в анамнезе гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азапина. Иногда повторное назначение лекарственного средства  сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азапина на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был ранее, не исследовалось. У пациентов,     которые применяют Азапин и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами    как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией,    связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азапина.  Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами     риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течении лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует    провести тестирование уровня глюкозы в крови  натощак.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Азапин. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.

Увеличение массы тела

При применении лекарственного средства Азапин наблюдается увеличение массы тела. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время лечения лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано      появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо уменьшить дозу лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но нуждаются в регулярном исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения лекарственным средством Азапин развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как  тошнота, рвота   и/или анорексия, следует провести исследование функциональных печеночных проб. В    случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) или если развиваются симптомы желтухи,     лечение лекарственным средством Азапин следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов  функциональных печеночных проб     возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения лекарственного средства Азапин следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Азапин проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при   наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы. Вероятно, из-за      своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению  перистальтики кишечника различной   степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима для пациентов с наличием в анамнезе   заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней  части брюшной полости, которые получают сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо     могут стать причиной запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами, такие    как некоторые антипсихотические средства, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является выявление и лечение запора.

Во время терапии лекарственным средством Азапин пациенты могут ощущать транзиторное повышение температуры тела выше 38 ° С с пиком заболеваемости в   первые 3 недели лечения. Это повышение температуры, как правило,  доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы исключить    возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить      и принять соответствующие лечебные меры.

Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе      и/или развитии или обострении сахарного диабета.  Механизм этого явления   в настоящее время остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии,    сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы      очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих      случаев были летальными. Было установлено, что прекращение применения клозапина приводило главным образом к снижению нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение лекарственного средства приводило к повторному появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у  которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было      неэффективным.

Поскольку применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием тромбоэмболии, иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной    тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические средства,  часто определяются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ необходимо выявить до и во время лечения лекарственным средством Азапин     и провести профилактические мероприятия по этому поводу.

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые   реакции отмены лекарственного средства, поэтому рекомендуется постепенная отмена лекарственного средства. Если есть необходимость во внезапном прекращении приема лекарственного средства (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической   активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота,   рвота и диарея.

Применение пациентам от 60 лет

Начинать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с самой низкой дозы лекарственного средства (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в сутки.

Лечение лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением  ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии,   которая может быть устойчивой. Пациенты от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к  антихолинергическим эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.

Пациенты от 60 лет с деменцией

Установлено, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение антипсихотическими лекарственными средствами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, которые не  получают лечения. Как факторы риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например, пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величины риска; причина  повышенного риска остается сегодня неизвестной.

Азапин не принят для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у  пациентов с 60 лет.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Относительно клозапина имеются лишь ограниченные клинические данные о    влиянии препарата на беременность. При применении лекарственного средства беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная экспозиция антипсихотических лекарственных средств (в том числе лекарственного средства Азапин) в течение третьего триместра беременности приводит к  риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены лекарственного средства, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, расстройств со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Кормление грудью

Женщинам, получающим лечение лекарственным средством Азапин, не должны кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на Азапин возможно восстановление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщинам репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими средствами контрацепции.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи со способностью лекарственного средства Азапин оказывать седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать управления автомобилем или      работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения.

 

Способ применения и дозы.

Дозы лекарственного средства подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение лекарственным средством Азапин необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм³ (3,5 x 10⁹/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с   лекарственным средством Азапин, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано нижеуказанное дозирование.

Устойчивая к терапии шизофрения

Начальная доза

В первый день назначать 12,5 мг (¹/₂ таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг на второй день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на    25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при     дозе 300-450 мг/сутки, которую следует применять за несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие     могут нуждаться в дозах до 600 мг/сутки.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно    принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут  потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз лекарственного средства. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу лекарственного средства. Лечение следует проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза лекарственного средства не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием     лекарственного средства.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения лекарственным средством Азапин рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены лекарственного средства (например, из-за лейкопении) следует внимательно  наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление терапии

Если после последнего приема лекарственного средства Азапин прошло более 2 дней,     лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (¹/₂ таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в  первый день. Если эта доза лекарственного средства переносится хорошо, повышение дозы     до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется  для первоначального лечения. Однако если у пациента в начальном периоде лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу лекарственного средства удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию лекарственным средством Азапин

Как правило, Азапин не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если лечение лекарственным средством Азапин необходимо начать пациенту, который уже  проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Лечение лекарственным средством Азапин может быть начато, как описано выше, не ранее    чем через  24 часа после полного прекращения приема другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (¹/₂ таблетки 25 мг), принятая как однократная доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг – дозы, которая не должна быть достигнута к концу 2 недели. Общую суточную дозу следует принимать преимущественно однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг/сутки не обеспечивает  удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5     мг в неделю.

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная  доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное  давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Если полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней     мере  2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на    моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде однократной дозы или в 2 приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше –   за 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за    пациентом, поскольку симптомы могут быстро возобновиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особо низкой дозы лекарственного средства (в первый    день – 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы лекарственного средства (в первый день –    12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза лекарственного средства должна составлять в первый день – 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и осуществлять регулярный мониторинг показателей функции печени.

 

Дети.

Безопасность и эффективность лечения детей лекарственным средством Азапин не   установлены, поэтому лекарственное средство не следует назначать детям.

 

Передозировка.

Известно, что в случае острой преднамеренной или случайной передозировки      лекарственным средством Азапин летальность составляет около 12 %. Большинство   летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз лекарственного средства, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной    приемом более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто раньше не использовал Азапин, прием лекарственного средства всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае – к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.

Симптомы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания    температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или дальнейшее введение активированного угля в течение 6 часов после применения лекарственного средства; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

При антихолинергическом эффекте применять парасимпатомиметические агенты  физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.

При аритмии применять лекарственные средства калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей.   Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).

В случае судорог применять диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать как     минимум  5 дней.

 

Побочные реакции.

В основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением     является способность лекарственного средства вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за    этого риска    назначение лекарственного средства ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению  другими лекарственными средствами, и психоза, наблюдающегося в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и смертности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями   терапии Азапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для   жизни, необходимо быстро отменить прием Азапина. Для    этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов  крови.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех    пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, гиперхолестеринемия,   гипертриглицеридемия.

Во время лечения клозапином изредка сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе  и/или развитие или обострение сахарного диабета. Очень редко у пациентов, которые ранее в анамнезе имели гипергликемии и которые получали лечение лекарственным средством  Азапин, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, которая иногда приводило к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной  комы.

Уровни глюкозы возвращались к нормальным значениям у большинства пациентов после прекращения лечения Азапином; при повторном назначении лекарственного средства иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.

Со стороны психики: дизартрия, дисфемия, беспокойство, возбуждение.

Со стороны нервной системы: сонливость и седативный эффект, головокружение;     нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия,      экстрапирамидальные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий; поздняя дискинезия, обсессивно- компульсивные симптомы.

Азапин может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы   спайков и волн. Лекарственное средство снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и  у пациентов с эпилепсией, которая была  ранее. В таких случаях необходимо  уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожное терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его    потенциал подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным    исходом. При назначении других противосудорожных лекарственных средств следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Редко у     пациентов, получающих лечение лекарственным средством Азапин, возможен делирий.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Азапином вместе с другими нейролептиками. При приеме Азапина улучшались симптомы поздней дискинезии, развивались на фоне   приема других нейролептиков.

Со стороны органов зрения: помутнение  зрения.

Со стороны сердца: тахикардия; изменения  на ЭКГ; кардиомиопатия, остановка сердца.

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые     недели лечения. Распространенность и  тяжесть артериальной гипотензии зависят от     скорости и величины титрования дозы лекарственного средства. Сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной   гипотензии, которая была связана, в  частности, со стремительным титрованием дозы лекарственного средства, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

У незначительного количества пациентов, получавших лечение клозапином, наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, наблюдавшиеся при применении других антипсихотических лекарственных средств, в том числе   угнетение сегмента S-T и  сглаживание или инверсия T-волны, которые возвращались в норму после прекращения применения лекарственного средства. Клиническое значение этих изменений остается  неясным. Однако, такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует  принять во внимание.

Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и миокардите, которые иногда были летальными.

В большинстве случаев миокардит  наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала лечения клозапином.

Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилия;  однако    в настоящее время остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным      предвестником развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойку  тахикардию в состоянии покоя, ощущение сердцебиения, аритмию, боль в грудной  клетке и другие   признаки и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы,  которые могут присутствовать в дополнение   к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы.

Случаи внезапной, неясной смерти, как известно, встречаются среди психически больных пациентов, получающих обычные антипсихотические средства, а также среди   психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи смерти встречались у пациентов, получавших лечение клозапином, очень редко.

В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением этого лекарственного средства не выявлена.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего    отдела дыхательных путей, которые могут быть   летальными; угнетение или остановка дыхания с или без циркуляторного коллапса.

Со стороны пищеварительной системы: запор, гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула.

Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие   острой передозировки лекарственным средством.

Со стороны печени, желчевыводящих путей   и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; фульминантной    некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение лекарственного средства Азапин следует прекратить. В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, задержка мочи; интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: приапизм.

Общие нарушения: усталость, повышение температуры тела, доброкачественная     гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела; злокачественный нейролептический синдром; внезапная смерть по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших клозапин или в виде монотерапии или в комбинации с   лекарственными средствами лития или другими активными веществами,  влияющие на функции ЦНС.

Сообщалось о случаях развития острых реакций отмены лекарственного средства.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Заболевания в период беременности, в послеродовой и перинатальный периоды: синдром отмены лекарственного средства у новорожденных.

Также сообщалось о возникновении нижеуказанных нежелательных реакций:

Со стороны иммунной системы: отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны нервной системы: холинергический синдром (после внезапной отмены лекарственного средства); изменения ЭЭГ, плевротонус.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.
Со стороны мышечной системы: мышечные спазмы; мышечная слабость, миалгия;    системная красная волчанка.

Со стороны печени, желчевыводящих путей: печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функции печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требует трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нарушение пигментации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: ретроградная эякуляция.

 

Срок годности. 4 года.

 

 

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.